Tratamiento antibiótico de la meningoencefalitis aguda supurada del adulto.

 

Definición
Etiología
Pilares diagnósticos
Tratamiento
Esquemas terapéuticos
Tratamiento de focos infecciosos
Control evolutivo
Bibliografía
 

 INTRODUCCION

Aunque la meningitis supurada no es una enfermedad muy frecuente en el adulto, la gravedad de la misma impone al médico la necesidad de diagnosticarla precozmente y tratarla en forma rápida y adecuada.

Se trata de una urgencia médica cuyo pronóstico está condicionado a la precocidad con que se inicia el tratamiento.

Si bien la antibioterapia se comienza en forma empírica, antes de su administración es necesario recoger las muestras que se consideran útiles para llegar a un diagnóstico etiológico.

En caso de púrpura extensivo la urgencia es máxima y el tratamiento debe iniciarse con un mínimo de tomas.

La emergencia de cepas de neumococo de sensibilidad disminuida a la penicilina ha hecho cambiar el tratamiento empírico inicial respecto al plan de décadas anteriores.

 


 

Definición

La meningitis bacteriana aguda es la enfermedad infecciosa de las meninges, de etiología variada, que se acompaña de distintos grados de compromiso encefálico.

Los gérmenes llegan al espacio subaracnoideo por vía hemática, por contigüidad o por inoculación directa.

 

Etiología

Cualquier germen puede causar meningitis. Los agentes que con mayor frecuencia causan MEAS comunitarias en adultos son: Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Haemohilus influenzae es poco habitual en adultos y prácticamente ha desaparecido en niños desde que se introdujo la vacuna conjugada Hib en los programas de inmunización. En adultos mayores, debilitados e inmunosuprimidos, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes y bacilos gram negativos son las causas más frecuentes de meningoencefalitis bacteriana. En pacientes recientemente sometidos a intervenciones neuroquirúrgicas, los bacilos gram negativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa, especies de Staphylococcus y Streptococcus pyogenes suelen ser los principales responsables.

 

Pilares diagnósticos

1) Clínica: Sindrome meníngeo febril
2) Punción lumbar (PL) y estudio del líquido céfalo-raquídeo (LCR):
No debe demorarse a menos que se sospeche un proceso expansivo o haya una severa depresión del sensorio o edema de papila, en cuyo caso debe hacerse previamente una TAC de cráneo. En caso de convulsión se debe diferir en 30 minutos la PL y no realizarla si los episodios convulsivos fueron prolongados, por la hipertensión endocraneana que se asocia.
Contraindicaciones relativas para la PL: diátesis hemorrágica severa e infección de partes blandas próxima a la zona a puncionar.
Del LCR interesa: su presión, aspecto, análisis citoquímico y estudio bacteriológico (directo y cultivo). La búsqueda de antígenos bacterianos solubles por técnica del latex debe ser reservada para los pacientes con sospecha de meningitis bacteriana, cuando el estudio bacteriológico directo del LCR fue negativo y el cultivo permanece negativo a las 48 horas de incubación. Los test de aglutinación del latex para antigénicos bacterianos están disponibles para detectar S.pneumoniae, H.influenzae grupo b, N.meningitidis, E.coli y S.agalactiae. Su sensibilidad varía de 50 a 100% y su especificidad es muy elevada. Puede haber falsos positivos en personas con factor reumatoide. La contrainmunoelectroforesis (CIE) permite seroagrupar meningococos y neumococos, lo que tiene utilidad epidemiológica para emprender la vacunación. La investigación del DNA microbiano en LCR por técnica de PCR es útil, no observándose falsos positivos. Permite documentar rápidamente meningitis virales con lo que se disminuyen los días de hospitalización y el empleo innecesario de antibióticos.
Si el LCR es turbio la sospecha es de meningitis bacteriana y se inicia el tratamiento, dado que es una urgencia médica. Pero un líquido claro no descarta la etiología bacteriana de una meningitis aguda.
La tinción con Gram y eventualmente las pruebas de detección de antígeno en LCR son de gran valor para seleccionar el plan empírico inicial de antibióticos.
3) Hemocultivos (2).
4) Otros examenes paraclínicos que no condicionan el inicio del tratamiento: fondo de ojo, radiografía de tórax, radiografía de senos paranasales y mastoides, consulta con ORL.
Valoración general: hemograma, VES, PEF, glucemia, azoemia, orina.
5) TAC de cráneo previa a la PL: aunque no es necesario que la preceda sistemáticamente, se recomienda cuando: hay sospecha de proceso expansivo, severa depresión del sensorio o edema de papila. En estas situaciones se sugiere la siguiente cronología: extraer muestras para hemocultivos, empezar un tratamiento antibiótico empírico, efectuar la TAC y realizar inmediatamente después la PL, si se descartó proceso expansivo. Con la TAC también se pueden detectar focos infecciosos otorrinolaringológicos.
TAC de cráneo diferida está indicada cuando: la evolución es distinta de la habitual, en pacientes con meningitis recidivante, cuando no hay certeza diagnóstica o se plantean diagnósticos diferenciales o complicaciones (empiema subdural, abceso de cerebro, trombosis de senos venosos, hidrocefalia, infarto cerebral, etc).

 

Tratamiento

1) Principios generales

  • hospitalizar al enfermo. Puede requerir CTI
  • aislamiento respiratorio si se sospecha N. meningitidis o H. influenzae (hasta las 24 horas después de iniciado el tratamiento)
  • obtener todas las muestras necesarias para buscar el germen causal. Si el púrpura es extenso la urgencia del tratamiento limita el número de muestras al mínimo indispensable
  • inicir rápidamente la antibioticoterapia empírica, dentro de los 30 minutos de hecho el diagnóstico. Cuando se sospecha una meningitis bacteriana y la PL debe ser demorada para efectuar previamente una TAC, el tratamiento se inicia luego de extraer sangre para hemocultivo
  • antibioticoterapia por vía parenteral
  • seleccionar antibióticos bactericidas que adquieran concentraciones terapéuticas en LCR
  • una vez identificado el germen, adaptar el plan al mismo y su sensibilidad.
  • buscar y tratar el foco inicial
  • la duración del tratamiento se relaciona con el germen aislado, la evolución clínica, los datos del laboratorio (leucocitosis, VES, proteina C reactiva) y la respuesta bacteriológica
  • el indiscriminado uso de corticoides está cuestionado porque reduce la penetración de ceftriaxona y vancomicina en el LCR
  • quimioprofilaxis a los contactos de meningitis a N. meningitidis o H. influenzae

2) Antibióticos más frecuentemente usados

La penetración de los antibióticos en el LCR depende de su liposolubilidad (quinolonas, rifampicina, metronidazol y cloranfenicol son liposolubles), del tamaño de la molécula, su unión a las proteínas y el grado de inflamación de las meninges. Las penicilinas, algunas cefalosporinas, carbapenems, fluoroquinolonas, vancomicina y rifampicina son los antibióticos que alcanzan niveles terapéuticos en LCR y son activos frente a los gérmenes que con mayor frecuencia causan MEAS.

Penicilina G o benzilpenicilina.
Penicilina G o ampicilina son las drogas de elección contra las cepas sensibles de S. pneumoniae (CIM < 0.1 microgramo/mL). Pero no está indicada para el tratamiento empírico inicial de las MEAS ya que existen algunas cepas de S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina. El mecanismo de resistencia de neumococo a la penicilina es por mutaciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) por lo que los inhibidores de beta-lactamasas (IBL) no agregarían nada más.
En los últimos años se han descrito cepas de Neisseria meningitidis con sensibilidad disminuída a la penicilina (CIM 0.1 a 1 mg/l), no conociéndose la real importancia clínica de este hecho, pues el tratamiento con penicilina continúa siendo eficaz. El mecanismo de resistencia no está mediado por betalactamasas sino que se relaciona a una disminución de la afinidad de la penicilina a las PBP.
Como no hay en nuestro mercado penicilinas penicilinasa resistentes (oxacilina, nafcilina), hay que optar por otras alternativas.
Penicilina es inactiva contra un porcentaje importante de cepas de H. influenzae productoras de penicilinasa o con mecanismos de resistencia no enzimáticos.

Aminopenicilinas
La ampicilina se asocia al plan empírico inicial de ceftriaxona cuando se sospecha infección por L. monocitogenes. No es bactericida contra este germen y su actividad aumenta si se asocia gentamicina. También es activa contra S. agalactiae.

Cefalosporinas de 3ª generación
Cefotaxime y ceftriaxone son las drogas recomendadas para el tratamiento empírico inicial de las MEAS extrahospitalarias, ya que son activas contra los gérmenes causales más frecuentes en el adulto. Pero no son activas contra L. monocitogenes, por lo que hay que agregar ampicilina si hay factores de riesgo que hagan sospechar este germen (adultos mayores, diabetes, alcoholismo, uso de corticoides, linfoma u otra inmunodepresión celular)
En los últimos años se han encontrado algunas cepas de S. pneumoniae que además de ser resistentes a penicilina, pueden serlo a cefalosporinas de 3ª G. Si su CIM frente a ceftriaxona es mayor a 0,5 mg/l deben administrarse altas dosis de vancomicina (2-3 g/d) asociada a ceftriaxona o cefotaxime.
Ceftazidime es activa contra P. aeruginosa y recomendada para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, asociándola a aminoglucósidos.

Vancomicina
Es un antibiótico de alternativa que se indica en asociación con ceftriaxona (o cefotaxime) o rifampicina cuando se aisló S. pneumoniae altamente resistente a penicilina y resistente a ceftriaxona. La combinación de vancomicina + ceftriaxona tiene efecto sinérgico.
Cuando las meninges están inflamadas vancomicina penetra en forma adecuada al LCR, pero al igual que los betalactámicos su penetración disminuye cuando la inflamación regresa. Algunos autores recomiendan su administración intratecal o intraventricular.

Rifampicina
Se administra asociada a vancomicina y cefalosporinas de tercera G cuando hubo fallas en el tratamiento, pero no hay datos suficientes para incluirla en las guías terapéuticas.

TMP/SMX es bactericida contra L. monocitogenes, siendo una alternativa de la penicilina y ampicilina en los alérgicos

Meropenem
Los carbapenemes son estables frente a casi todas las betalactamasas y tienen elevada afinidad por las PBP. Se indica en meningitis por bacilos gram negativos resistentes a otros antibacterianos. Puede ser un antibiótico de alternativa en alérgicos a la penicilina.
Imipenem no se recomienda para infecciones del SNC ya que a altas dosis puede causar convulsiones.
Meropenem puede ser eficaz contra L. monocitogenes, aunque no hay experiencia suficiente para recomendarlo.

Cloranfenicol
Fue muy usado para el tratamiento de meningitis. Actualmente está en desuso porque hay antibióticos, como las cefalosporinas de 3ª G, carentes de efectos tóxicos. Puede ser un medicamento de alternativa en caso de alergia a los betalactámicos.

Aminoglucósidos
Atraviesan mal la barrera hematoencefálica no alcanzando concentraciones terapéuticas en LCR. Las concentraciones de los aminósidos en LCR a menudo no exceden la CIM frente a los gramnegativos y el tratamiento puede fracasar. De no obtenerse mejoría o si el agente es sólo sensible a los aminoglucósidos, puede recurrirse a su administración intratecal o intraventricular a la dosis de 5 a 10 mg/día de gentamicina.
Se recomiendan asociados a cefalosporinas de 3ªG para el tratamiento de meningitis a bacilos gramnegativos y asociados a aminopenicilinas en el tratamiento de meningitis por Listeria monocytogenes.

Fluoroquinolonas
Tienen buena penetración en el LCR. Las de 2ª G son activas frente a E. Coli y H. influenzae. Las de 3ª G alcanzan niveles apropiados frente a grampositivos y estudios experimentales han demostrado su actividad frente a S. pneumonie multiresistente. Como hay pocos datos de su uso clínico, deben ser reservados para los casos en que se aislan gérmenes multirresistentes.

Drogas combinadas
Ampicilina (o penicilina G) + gentamicina son sinérgicas frente a Listeria monocytogenes y Streptococcus grupo B.
Para cepas productoras de beta-lactamasas (E.coli, K.pneumoniae) la adicción de inhibidores de betalactamasas (IBL) restituye la actividad bactericida de la aminopenicilina.
Cefalosporina de 3ª G + vancomicina son sinérgicas frente a S. pneumoniae, aunque la CIM de la cepa, a la cefalosporina, sea alta. La asociación es necesaria pues en algunos casos los niveles alcanzados por vancomicina en el LCR no son adecuados.

3) Elección de los planes terapéuticos:

Para la elección del plan terapéutico empírico inicial hay que tener en cuenta: el cuadro clínico, las etiologías más frecuentes en función de la edad y condiciones del paciente y los datos epidemiológicos.
El Gram del LCR y eventualmente el test del latex, son fundamentales y de rápida realización.

 

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS

a) empírico inicial

INDICACIONES AGENTES MÁS FRECUENTES ANTIBIÓTICO
Adulto < 60 años S. pneumoniae, N. meningitidis,
H. influenzae
(raro)
Ceftriaxona o cefotaxime
> 60 años, malnutrición, alcoholismo u otra enfermedad debilitante asociada (diabetes, insuficiencia renal, cáncer, conectivopatía) S.pneumoniae, L.monocytogenes, S.agalactiae, Enterococcus spp., bacilos gram negativos, N.meningitidis, H.influenzae Igual + ampicilina con o sin aminósido

Infección nosocomial

Post-neurocirugía

Shunt

Post-traumatismo

Staphylococcus spp, bacilos gram negativos (incluyendo Pseudomonas aeruginosa), Streptococcus spp., agentes de las MEAS comunitarias

Según ecología bacteriana local:

Vancomicina + ceftaxidime con o sin aminósido

Alternativa para bacilos gram negativos: FQ, meropenem (limitada experiencia clínica)

Con frecuencia hay que remover el shunt

Cualquier edad con compromiso de inmunidad celular (linfoma, altas dosis de corticoides) Listeria monocytogenes, bacilos gram negativos Ampicilina + ceftazidime
Esplenectomizado S.pneumoniae, H.influenzae, N.meningitidis Ceftriaxona o cefotaxime
Fístula de LCR S.pneumoniae, H.influenzae Ceftriaxona o cefotaxime

b) según el germen  

GERMENES PLAN DE ELECCION ALTERNATIVA
Neisseria meningitidis Penicilina G (o ampicilina) por 7 d

Alérgicos a penicilina:
ceftriaxone o cefotaxime

Alérgicos a betalactámicos: cloranfenicol

Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina (CIM < 0,1 mg/l) Penicilina G (o ampicilina) por 10-14 d

Ceftriaxone o cefotaxime

Alérgicos a betalactámicos: cloranfenicol o vancomicina

Streptococcus pneumoniae de sensibilidad intermedia a penicilina (CIM 0,1-4 mg/l) Ceftriaxone o cefotaxime, 10-14 d En alérgicos: Vancomicina
Streptococcus pneumoniae con resistencia a penicilina (CIM>4 mg/l) y cefalosporina 3ª G (CIM > 0.5mg/l) Vancomicina + ceftriaxone (o cefotaxime), 10-14 d

Vancomicina + rifampicina

o meropenem?
o levofloxacina?

Haemophilus influenzae sensible a ampicilina Ampicilina, 7-10 d

Ceftriaxone ó cefotaxime

Alérgicos a betalactámicos: cloranfenicol

Haemophilus influenzae resistente a penicilina Ceftriaxona o cefotaxime, 7-10 d Cloranfenicol ó FQ
Listeria monocytogenes Ampicilina (o penicilina G) por 14 d en huésped normal y 21 d en inmunodeprimido + gentamicina 3-5 días

TMP-SMX

o vancomicina + gentamicina

 (Todas las cefalosporinas son inactivas frente a este germen)

Enterobacteriaceae 

Según antibiograma:
Cefalosporina 3ª G + aminósido (o FQ), por 21 d.

Meropenem (o FQ) con o sin aminósido

Si hay poca respuesta: agregar gentamicina (5-10 mg/d) intratecal o intraventricular

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

Según antibiograma:

Ceftazidime + aminósido, por 3 a 6 sem.

Meropenem + aminósido

Si hay poca respuesta: agregar gentamicina (5-10 mg/d) intratecal o intraventricular

Staphylococcus spp. meticilino resistente o meticilino sensible Vancomicina + rifampicina, 3-6 sem FQ o cefotaxime (si es sensible)
Streptococcus agalactiae Ampicilina (o penicilina G) 14-21 d + gentamicina 7 d

Ceftriaxone o cefotaxime

Alergia a betalactámicos: vancomicina

-

Dosis de antibióticos. Siempre vía i/v.
Penicilina G 30 M UI/día, en perfusión continua o fraccionada c/4 h
ampicilina 8 a 12 g/día en perfusión continua o fraccionada c/4 h
ceftriaxona 2g c/12 h
cefotaxime 150-300 mg/quilo/d en 6 dosis
ceftazidime 2 g c/8 h
vancomicina 1 g c/8-12 h
trimetoprim-sulfametoxazol  6 a 8 amp/d
meropenem 1-2 g c/8 h
gentamicina 3 a 5 mg/quilo/d en 2 o 3 dosis/d
amikacina 15 mg/quilo/d en 2 o 3 dosis/d
rifampicina 20-30 mg/quilo/d en 2 dosis/d (600 mg c/12-24 h)
cloranfenicol 1 g c/6 h

 

 

Tratamiento de focos infecciosos y control evolutivo.

Otorrinolaringológico u otros.

 

Control evolutivo.

- Clínico
- PL a las 48 horas si: no se identificó el germen, no hay mejoría clínica, el germen causal es neumococo resistente u otro germen de difícil tratamiento (ejemplo: estafilococo).
– TAC de cráneo si: persisten o aumentan las manifestaciones clínicas, se sospecha herniación, persiste la fiebre.

 

Profilaxis.

* Neisseria meningitidis

¿A quienes indicar quimioprofilaxis?

  1. Personas que conviven en el domicilio o tuvieron contacto próximo y repetido con el caso índice de meningitis meningocócica (confirmada o sospechada), durante los 10 días previos a la hospitalización.
  2. Los contactos hospitalarios (personal de enfermería o médico) en general no tienen indicación de quimioprofilaxis, salvo el que hizo respiración boca a boca.

¿Cuando?

Lo antes posible. De preferencia dentro de las 24 horas de identificar el caso primario. No tiene valor para decidir la profilaxis la realización de un exudado faríngeo.
No evita la enfermedad si está en el período de incubación.

¿Con qué droga?

Elección:

  • rifampicina 600 mg c/12 h v.o. por 2 días.

Las alternativas para adultos son:

  • ceftriaxona 250 mg i/m. Dosis única.
  • ciprofloxacina 500 a 750 mg v.o. Dosis única
  • azitromicina 500 mg v.o. Dosis única.

Conjuntamente con la quimioprofilaxis se inicia la vacunación de los contactos.

* Haemophylus influenzae tipo b (Hib):

¿A quienes indicar la quimioprofilaxis?

  1. A los contactos menores de 4 años no vacunados o incompletamente vacunados
  2. A los contactos domiciliarios o que convivieron durante 4 horas o más, en los 7 días previos al diagnóstico, con el caso índice de meningitis a Haemophylus influenzae o aun no confirmada. La quimioprofilaxis no es necesaria si todos los contactos menores de 4 años están completamente vacunados (incluyendo refuerzo a los 12 meses o más). Si en el medio familiar hay un niño inmunodeprimido, aunque esté vacunado la vacuna pudo haber sido ineficaz, por lo que todos los integrantes del grupo familiar deben recibir la quimioprofilaxis.

¿Cuándo?

Lo antes posible. De preferencia dentro de las 24 horas posteriores al diagnóstico del caso índice.

¿Con cual droga?

Elección:

  • rifampicina 600 mg /d en una sola toma diaria durante 4 días.

Las alternativas en adultos son:

  • ceftriaxona 250 mg i.m., dosis única
  • ciprofloxacina 500 mg v/o, dosis única.

Se vacunan los contactos menores de 4 años no vacunados o incompletamente vacunados.

* Streptococcus pneumoniae

¿A quienes indicar quimioprofilaxis?

A personas con elevado riesgo: asplenia anatómica o funcional, fístula de LCR; independientemente de su estado de inmunización.
No es necesaria en contactos sanos de personas con enfermedad invasora.

¿Con cual droga?

Penicilina V 250 mg c/12 h, v.o. o macrólidos.

¿Durante cuanto tiempo?

La decisión es empírica. Algunos autores proponen quimioprofilaxis indefinida en personas de muy alto riesgo.

Inmunoprofilaxis: Vacuna

* Antimeningocóccica

A los niños mayores de 2 años y adultos en las siguientes condiciones:

  1. Situación de epidemia
  2. Viaje a zonas de alta endemicidad
  3. Grupos de riesgo: asplenia anatómica o funcional, déficit de properdina o fracciones terminales del complemento, enfermedad de Hodgkin u otra hamoblastosis, inmunodeficiencia primaria (humoral o combinada).
  4. Contactos. A las mismas personas que se indicó la quimioprofilaxis

* Antihemofilus

  1. Comprendida en el plan de inmunización (niños menores de 5 años)
  2. En mayores de 5 años con factores de riesgo: asplenia anatómica o funcional, infección por VIH

* Antineumococo

Indicaciones:

  1. Inmunocomprometido con riesgo aumentado de enfermedad neumocócica o sus complicaciones (asplenia anatómica o funcional, inmunodeficiencia humoral primaria o combinada, transplante, neoplasia sólida o hematológica, drepanocitosis, anemia aplástica).
  2. Infección VIH
  3. Enfermedad crónica: cardiovascular, pleuropulmonar, insuficiencia renal, diabetes, cirrosis, encefalopatía, enfermedad neuromuscular

 

Bibliografía

1) Bradley J.S., Sheld W.M. The challenge of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae meningitis: current antibiotic therapy in the 1990s. Clinic Infect Dis. 1997; 24(Suppl 2) S213-21.
2) Braselli A., Purtscher H., López T., et al. Tratamiento y profilaxis de las infecciones en el adulto. Facultad de Medicina. 1996:15-6.
3) Cabellos C., Linares J., Gudiol F. A single daily dose of ceftriaxone for bacterial meningitis in adults: experience with 84 patients and review of the literature. Clin Infect Dis. 1995; 20(5): 1164-8.
4) Fernández P. Viladrich, Gudiol F. Tratamiento actual de la meningitis neumocócoca. Enf Inf Microb Clin. 1991; 9(10):591-3.
5) Fischer T.M. Nuestra experiencia en meningitis aguda. Fundación Universitaria de Ciencias. Oficina del Libro. 1976.
6) Liñares J., Tubau F. Meningitis neumocócica y cefalosporinas de tercera generación. Enf Inf Microbiol Clin. 1996; 14(1): 1-6.
7) Lonks J.R., Medeiros A.A. Tratamiento antimicrobiano. Parte I. Amenaza creciente de la cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a antibióticos. Clin Med Nort. Ed. Interamericana. 1995;3: 525-36.
8) Modaï J., Decazes J.M. Present-Day Antibiotics. Treatment of bacterial meningitis.1990. Editionens Roche. Basel. Suitzerland.
9) Parras F. Tratamiento de la meningitis bacteriana aguda: presente y futuro. Enf Inf Microbiol Clin. 1995; 13(7):411-8.
10) Purtscher H. Meningitis supurada en adultos. Curso sobre infecciones del SNC. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas.1990. Ed. Sandoz 1992:41-6.
11) Segreti J, Harris A.A. Acute bacterial meningitis. Inf Dis Clin North Am.1996. 10(4): 797-809.
12) Wilks D., Lever A.M. Reasons for delay in administration of antibiotics to patients with meningitis and meningococcemia. J Infect Dis. 1996;32(1): 49-51.
13) Quagliarello V.J., Scheld W.M. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med. 1997:708-
14) Otero MC, Calvo MA, Pérez-Tamarit D, Asensi F. Quimioprofilaxis en meningitis. Rev Esp Quimioterapia. 1998; 11(2):118-27.
15) Mensa Pueyo J., Gatell Artigas J.M., Jiménez De Anta M.T., Prats G. Guía de terapéutica antimicrobiana. 1998. Ed. Masson. 8° edicción.
16) Bacterial meningitis. Infectious Disease Clinics North America. 1999;13(3).
17) Manual de vacunas en pediatría. Asociación Española de Pediatría. Comité Asesor de Vacunas (1998-2002). Segunda edicción Latinoamericana

volver a tope de página