SULFONAMIDAS y TRIMETOPRIM

Dr. Edgar Lima

SULFONAMIDAS

Introducción
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.
Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA).
La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso.
Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.

Estructura química
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal.

Mecanismo de acción
Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.
Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas.
El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica.

Actividad antimicrobiana
In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma.

Mecanismos de resistencia
La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como nosocomiales.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosómica o extracromosómica.
- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas.
- Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.

Farmacocinética
Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta proporción (70 a 90%).
La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones terapéuticas en plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con la fijación a las proteínas plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar niveles sanguíneos detectables.
Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina (principalmente por filtración glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La alcalinización de la orina favorece la eliminación. Su acidificación puede causar precipitados con depósito y eventual obstrucción de la vía urinaria.
Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática.
En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de la misma.
Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en:
a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol.
b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina
c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son:
- Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras y quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la liberación de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, así como a Candida albicans.
- Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía hepática y diarrea infecciosa.
- Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en la sangre.

Efectos tóxicos y secundarios
a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa.
b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea.
c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular.
d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica.
e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria
f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus.

Interacciones medicamentosas
Potencian a los anticoagulantes y hipoglucemiantes orales, metotrexate, diuréticos tiazídicos, fenitoina y uricosúricos. Se debe a que compiten con sulfamidas por las proteínas plasmáticas, siendo desplazados y aumentando su disponibilidad.
Son potenciadas por: indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Ellos desplazan a las sulfas de su sitio de fijación proteica.

Contraindicaciones

TRIMETOPRIM

Introducción
No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente escasas indicaciones clínicas, siendo mucho más usado el cotrimoxazol.

Estructura química
Fue obtenido por síntesis, tratándose de una pirimidina. En nuestro medio no se encuentra sola sino en combinación con SMX.

Mecanismo de acción
Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica.

Actividad antimicrobiana
In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa, Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma spp. y la mayoría de anaerobios son resistentes.
La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro S.aureus meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible a cotrimoxazol, el resultado clínico es variable. Es poco activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.

Mecanismos de resistencia
El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha ido en aumento y puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la capacidad de fijación o sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa.

Farmacocinética
Tiene buena absorción por vía digestiva, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgánicos, incluso líquido prostático. Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón. También en secreciones vaginales, próstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son 25% a 40% de las séricas. La eliminación renal, en forma incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporción se elimina por la bilis. El resto se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, también por vía renal. La vida media es de 10 horas en personas sanas y mayor si hay disfunción renal. Su concentración urinaria supera la CIM de la mayoría de patógenos urinarios. Igual que SMX es removida por hemodiálisis.

Efectos tóxicos y colaterales
Los más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Con el uso prolongado se observan alteraciones hematológicas de tipo megaloblástico. La administración de ácido fólico previene estos cambios.

Usos clínicos

Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.

La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a pirimetamina constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria cloroquinoresistente. Puede ser una alternativa para tratar infecciones intestinales.

No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o infecciones por enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos blandos ocasionadas por estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y eficaces.

Drogas disponibles en nuestro medio
Cotrimoxazol de uso oral: comprimidos de TMP/SMX con 80/400 mg y 160/800 mg.
Cotrimoxazol i.v en dosis de 80/400 mg de TMP/SMX.
Sulfadiacina comprimidos de 500 mg
Sulfasalazina comprimidos de 500 mg

Bibliografía
- Smilack J.D. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc;1999;74:730-734.
- Lundstrom T.S., Sobel J.D. Vancomycin, Trimethoprim-Sulfamethoxazole, and Rifampim. Infect Dis Clin. 1995;9(3):747-764.