METRONIDAZOL

Dra. Isabel Fernández

Introducción
El metronidazol es un derivado nitroimidazólico, sintético, que fue introducido en la terapéutica en el año 1959 para el tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis. Sin embargo, recién una década más tarde fue reconocida su actividad frente a gérmenes anaerobios.
El tinidazol es otro nitroimidazol con igual espectro y mecanismo de acción, con la ventaja de tener una vida media mayor.

Mecanismo de acción
Tiene acción bactericida, inhibiendo los microorganismos sensibles en fase de crecimiento.
El metronidazol penetra en las células bacterianas por difusión pasiva, siendo activado por un proceso de reducción, en aquellas células que poseen un sistema enzimático adecuado, como son las bacterias anaerobias.
De la reducción del metronidazol resultan metabolitos activos que dañan el ADN de la bacteria, causando su muerte.
Las bacterias aeróbicas tienen escaso poder reductor lo que explica la inactividad del fármaco frente a las mismas.

Mecanismo de resistencia
La resistencia es rara en microorganismos clásicamente considerados suceptibles. En los últimos años no se detectó aumento de la resistencia de especies de Bacteroides y Fusobacterium, a pesar del aumento de resistencia frente a clindamicina.
El mecanismo principal de resistencia está en relación con la aparición de mutaciones que producen una disminución de la reducción intracelular del fármaco y por lo tanto de producir sus derivados activos.
Habría otros posibles mecanismos de resistencia y en bacterias del grupo B. fragilis se han descrito por lo menos 3 genes implicados en la resistencia a los nitromidazoles. Estos genes pueden estar localizados en plásmidos o en el cromosoma.

Farmacocinética
Absorción: Se absorbe en forma casi completa y rápida cuando se administra por vía oral. Los alimentos retrasan su absorción, determinando un retardo en alcanzar la concentración máxima, pero no disminuyen el total absorbido. Las concentraciones plasmáticas obtenidas, tanto con la administración oral como parenteral, son proporcionales a las dosis administradas y dan lugar a curvas de concentración en función del tiempo, muy similares. También es buena la absorción por vía rectal. La absorción por vía vaginal es menor y representa el 50% de la oral.
Distribución: El volumen de distribución es de 80% del peso corporal. Menos de 20% se liga a las proteínas plasmáticas. La penetración tisular es excelente en casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, saliva, leche materna, huesos y especialmente es importante su penetración en abcesos (cerebrales, hepáticos, etc.). Las concentraciones que alcanza en humor acuoso son entre la mitad y un tercio de las plasmáticas. Cruza la placenta y alcanza en el suero fetal concentraciones similares a las observadas en el suero materno.
Metabolización y eliminación: Se metaboliza en el hígado, por oxidación o hidroxilación de sus cadenas largas alifáticas y por conjugación, dando lugar a distintos metabolitos, de los cuales algunos conservan actividad antibacteriana.
La eliminación del fármaco original y sus metabolitos se realiza fundamentalmente por vía renal (60 a 80%) y en menor proporción por vía fecal.
Vida media: Si las funciones hepática y renal son normales, la vida media es de 8 horas. Si hay disfunción renal, pero no hepática, no es necesario disminuir la dosis, aunque algunos autores recomiendan reducirla a 50% en aquellos pacientes con caída del filtrado glomerular a menos de 10ml/min., puesto que al reducirse la eliminación del metabolito hidroxi, se acumula. En casos de insuficiencia hepática severa se recomienda disminuir la dosis a la mitad.
La droga y sus metabolitos son removidos por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal.

Actividad antimicrobiana
Posee actividad útil contra la mayoría de los gérmenes anaerobios, algunos protozoarios y Helicobacter pylori.
a) Anaerobios. Presenta excelente actividad contra bacilos anaerobios gramnegativos (especies de Bacteroides, Prevotella, Prophyromonas y Fusobacterium), casi todas las especies de cocos anaerobios grampositivos (especies de Peptostreptococcus y Peptococcus niger) y muchas especies de Clostridium, incluyendo C. difficile.
El metronidazol no posee actividad satisfactoria contra algunos de los bacilos anaerobios grampositivos no esporógenos.
Propiobacterium acnes es resistente lo mismo que muchas de las cepas de Actinomyces y Arachnia.
No es activo contra cocos aerobios grampositivos, incluído estreptococos microaerófilos.
b) Protozoarios. El metronidazol es activo en particular contra: T. vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica y Balantidium coli.
c) Otros microorganismos. Suele ser activo contra H. pylori y espiroquetas de la boca. Su actividad es variable frente a Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis y Treponema pallidum.

Reacciones adversas
Por lo general es bien tolerado y las reacciones adversas no suelen ser graves. Puede ocasionar trastornos gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, glositis, estomatitis, sequedad de boca, gusto metálico, sobreinfección por Candida spp. en boca o vagina. Otros efectos son: cefalea, mareos, sensación de quemazón uretral o vaginal, cambio en el color de la orina, flebitis en el sitio de inyección venosa. Ocasionalmente se observa: leucopenia leve y reversible, trombocitopenia, prurito, erupción, insomnio, artralgias, fiebre.
Las reacciones graves se observan en enfermos que reciben altas dosis o tratamientos prolongados. Su aparición lleva a la interrupción inmediata de la droga. Se destacan: convulsiones, parestesias, incoordinación motora, ataxia, siendo la más frecuente la neuropatías periféricas. Esta puede demorar en mejorar luego de la suspensión del tratamiento y en algunos casos persiste. Por eso debe usarse con precaución en personas con antecedentes de convulsiones o trastornos neurológicos. La pancreatitis es rara.
Aunque metronidazol y especialmente algunos de sus metabolitos han presentado efectos mutagénicos y cancerígenos en modelos experimentales, no fue demostrado en humanos. Igualmente se recomienda no usarlo en el primer trimestre de embarazo y debe valorarse su uso en etapas más avanzadas, dado que atraviesa la barrera placentaria y penetra en la circulación fetal. También se desaconseja en la lactancia.

Interacciones medicamentosas
El metronidazol puede producir reacciones tipo disulfiram cuando se administra en pacientes que toman bebidas alcohólicas, por lo que deben suspenderse durante el tratamiento y hasta 48 horas después de finalizado el mismo.
La cimetidina inhibe el metabolismo del metronidazol, por lo que puede producirse su acumulación.
Por el contrario, los barbitúricos y la difenilhidantoina, producen inducción enzimática con reducción de la vida media.
El metronidazol inhibe el metabolismo de la warfarina potenciando sus efectos, lo que hace necesario un estricto control del INR y tiempo de protrombina, durante la administración.

Usos clínicos
- Infecciones por anaerobios.
Estos gérmenes participan con frecuencia en las infecciones intraabdominales, por lo que se usa asociado a otro antibiótico activo contra bacterias aeróbicas. En comparación con clindamicina, el metronidazol tiene la ventaja de su potente actividad bactericida y el menor riesgo de producir colitis por C. difficile. La desventaja es su menor espectro, especialmente contra estreptococos microaerófilos. Es útil para el tratamiento de abcesos cerebrales donde puedan estar implicados gérmenes anaerobios, usándose en asociación a otros antibióticos. También está indicado en endocarditis infecciosas por gérmenes anaerobios susceptibles, así como para tratar infecciones óseas, articulares, pleuropulmonares, cutáneas, de partes blandas, cabeza y cuello.
- Profilaxis de infecciones quirúrgicas, sobre todo de cirugía abdominal sobre intestino, cirugía de cabeza y cuello y ginecológica.
- Tratamiento de periodontitis y gingivitis, asociado al tratamiento tópico.
- Tratamiento de la colitis por C. difficile, reservándose la vancomicina para los casos graves, con el fin de evitar la emergencia de Enterococcus resistentes a vancomicina. La eficacia de ambas drogas es similar.
- Asociado a otros agentes (antibióticos y antiácidos) es útil contra H. pylori. No debe usarse como único antibiótico pues se vió que es posible el rápido desarrollo de resistencia.
- Es útil en el caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y parecería ser beneficioso en la enfermedad de Cronh, sobre todo en personas con lesiones colónicas o ileocolónicas y enfermedad de Cronh perineal.
- Vaginosis bacteriana. Si bien la actividad frente a Gardnerella vaginalis puede ser limitada, el éxito terapéutico se debe a la acción sobre gérmenes anaerobios que se encuentran en esa entidad.

Como antiprotozoario, metronidazol es el fármaco de elección en la tricomoniasis vaginal, debiéndose realizar simultáneamente el tratamiento a la pareja, ya que la uretra suele ser un reservorio asintomático.
También es útil en el tratamiento de la giardiasis.
Dado que es un potente amebicida está indicado en el tratamiento de la amebiasis.

Dosis y vías de administración
En pacientes graves se comienza por vía i.v., siendo la dosis carga recomendada de 15 mg/quilo, seguida de 7,5 mg/quilo c/8 horas. La infusión debe ser lenta en el transcurso de 20 a 30 minutos. La dosis total diaria no debe exceder los 4 g.
Dado su buena absorción digestiva, rápidamente puede continuarse su administración oral, siendo la dosis de 1 a 2 g/día fraccionados en 3 veces.
La duración de los tratamientos se relaciona con la evolución del enfermo. En casos graves puede ser necesario prolongarlo 2 a 4 semanas.
Para el tratamiento de la amebiasis se recomienda, en adultos, 750 mg c/8 horas, durante 10 días.
En tricomoniasis se usan 2 g v.o. en dosis única, tanto en el enfermo como a los contactos sexuales.
Para la giardiasis, en adultos, la dosis es de 250 mg c/8 horas por 5 días.

Metronidazol disponible en nuestro medio
Comprimidos de 500 mg
Ampollas de 500 mg
Ovulos vaginales de 500 mg.
Gel para uso tópico en rosácea
Comprimidos de uso odontológico, asociando metronidazol 125 mg y espiramicina 250 mg.

Tinidazol, solo se dispone para uso oral en comprimidos de 200 y 500 mg. y para uso ginecológico en tabletas vaginales de 150 mg.

Bibliografía
- Falagas M.E., Gorbach S.L. Clindamicina y metronidazol. Clin Med NA. Tratamiento antimicrobiano. Parte II. Traducida al español. Ed. Interamericana. 1995; 4: 823-844.
- Jo Kasten M. Clindamycin, Metronidazole, and Chloramphenicol. Mayo Clin Pro