Dra Verónica Cosme

Introducción
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.

Origen y estructura química
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplían el espectro de actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.

Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol y clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismo de resistencia

Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas.
2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
3. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,
4. Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la droga.

 ERITROMICINA

Farmacocinética
Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmática.
Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtración glomerular.
La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas.
En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional.

Espectro de actividad
Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de alternativa en pacientes alérgicos a penicilina.
Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la vagina.
H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.
Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias.

 Usos clínicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar).
Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de niños expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrólidos.

- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los síntomas.

- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos teratogénicos
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque se han observado fracasos terapéuticos.

La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa flebitis.

Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos efectos adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión i.v. rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito sordera, que es más frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicación. Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis.
El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La enfermedad comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: náuseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se han descrito casos fatales.

Interacciones medicamentosas
La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina.

CLARITROMICINA

Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de 4 a 5 horas.
En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción hepática severa no se debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo por parte del hígado.

Espectro de actividad
Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a claritromicina y azitromicina.
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque están en aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros fármacos porque la erradicación es incompleta.

También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales.

Uso clínico y dosis recomendadas

- Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías graves se usa asociada a otros antibióticos.

- Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad.

- En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días.

- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA

- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis.

- También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis.

Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al día, por 7 a 21 días.

Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia.

A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas

Interacciones
Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que interactúan con eritromicina.

AZITROMICINA

Farmacocinética
Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas después de los alimentos.
Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra en macrófagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos terapéuticos breves de 3 a 5 días.
El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.

Espectro de actividad
Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori.
In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.

Uso clínico y dosis recomendadas
El uso de azitromicina está indicado en:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella.

- Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones gonocócicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor costo .

- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.

- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.

- Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium.

La dosis recomendada es de 500 mg el primer día seguido de 250 mg por 4 días más. También pueden administrarse 500 mg/d por 3 días. La uretritis no gonocócica puede tratarse con 1 g. en dosis única.

Efectos adversos
La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones, ictericia colestática y anomalías en las pruebas de función hepática.

Interacciones
Estudios clínicos en humanos no han mostrado interacción con las drogas que interactúan con los macrólidos mencionados anteriormente.

ROXITROMICINA

Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos, con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

ESPIRAMICINA

Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.
Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisión a 50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior.
La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día.

Macrólidos disponibles en nuestro medio
Eritromicina: estearato de eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado.
Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado.
Azitromicina: suspensión y comprimidos de 250 y 500 mg.
Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI
Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.

Bibliografía
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