GLUCOPÉPTIDOS

Dra. Alejandra Estévez

Introducción

Este grupo está integrado en la actualidad, solamente por dos antibióticos de uso clínico Primero se obtuvo la vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis).
El otro componente del grupo es teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes teichomyceticus.Constituyen la única alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por S. aureus meticilino-resistente, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus peumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos.Sus indicaciones eran escasas hasta la emergencia de cepas de S.aureus meticilino resistente. Luego de un gran incremento en su uso se ha observado el desarrollo de resistencia en Enterococcus spp. e incluso en S. aureus. Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de controlar el uso de la vancomicina, la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria

Estructura química

Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso molecular muy elevado. La estructura central es un heptapéptido. Ambos compuestos - vancomicina y teicoplanina - se diferencian en los aminoácidos situados en posición 1 y 3 y en algunos de los sustituyentes laterales de los residuos aromáticos.

Mecanismo de acción

Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano.Otros glucopéptidos que están en estudio tendrían otros mecanismos de acción.

Mecanismos de resistencia

Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp.:

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente coagulasa negativo frente a teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S. aureusEsas cepas de Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido descritas en diversos países, en general en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con antibióticos, largas estadías en hospitales o insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. La mayoría de las veces corresponden a resistencia de tipo van A. Las estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en educación del personal, políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina.

Espectro de actividad

Son antibióticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayoría de las cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles como meticilino-resistentes). Todas las cepas de Streptococcus beta hemolítico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son sensibles a vancomicina. Pero es sólo bacteriostático frente a cepas de Enterococcus. Se requieren niveles de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan niveles de 2 microgramos/ml para tener acción bactericida frente a cepas de Staphylococcus, sea meticilino-sensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de Enterococcus que muestran resistencia frente a gentamicina, la combinación de vancomicina + gentamicina es bactericida frente a la gran mayoría de las cepas de este germen. También es activo frente a cepas de Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de infecciones por Listeria monocytogenes. La susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es variable. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes a vancomicina, asi como ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinamia

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las heces y detectándose solo pequeñas cantidades en suero. Por eso la vía de administración es la parenteral, salvo que se quiera obtener una acción local. Sin embargo en presencia de enfermedad inflamatoria intestinal aumenta la absorción de vancomicina oral, habiéndose observado en el caso de algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el antibiótico oral, que vancomicina alcanza niveles terapéuticos en plasma, especialmente si el enfermo tiene insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por vía i.m., no así la vancomicina que es muy irritante para los tejidos. La vancomicina difunde bien en los líquidos orgánicos y penetra bien en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como pleura, pericardio, sinovial y peritoneo. Solo una pequeña cantidad aparece en la bilis luego de su administración i.v. Aunque pueden obtenerse niveles terapéuticos en LCR de pacientes con meninges inflamadas, en pacientes con meninges normales la concentración en LCR es baja. El 55% se une a proteínas plasmáticas y la vida media en pacientes con función renal normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la vida media se prolonga a 7,5 días. Después de la administración intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración glomerular en un periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como el hígado también puede estar implicado en la eliminación de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. La vancomicina no es removida por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga. La combinación con gentamicina es sinérgica contra cepas de S. aureus y Enterococcus. El efecto postantibiótico de la vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-dependiente es decir que se relaciona con el tiempo en que sus concentraciones se mantienen por encima de la CIM para el germen.

Indicaciones clínicas

Vancomicina es la droga de elección para tratar infecciones severas por Staphylococcus spp. meticilino-resistente, incluyendo: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de partes blandasTambién es de elección en infecciones severas por cepas de Stapylococcus meticilino-sensibles en enfermos alérgicos a los betalactámicos. Pero vancomicina es menos eficaz que penicilina penicilinasa-resistente para tratar endocarditis infecciosa estafilicóccica cuando la cepa es meticilino-sensible. Es útil para iniciar un tratamiento empírico de infecciones relacionadas con material extraños, tales como catéteres de alimentación parenteral y diálisis peritoneal, válvulas cardíacas y derivaciones ventriculo-peritoneales, donde es posible que el germen responsable sea Staphylococcus meticilino-resistente. Es también eficaz cuando hay infección estafilocóccica localizada o diseminada vinculada a fístulas arterio-venosas en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis. La bacteriemia relacionada con catéteres usualmente requiere remoción del cuerpo extraño además de tratamiento con antibióticos. En caso de fracasos terapéuticos con vancomicina en infecciones por estafilococos tolerantes, la adición de rifampicina y/o gentamicina debe ser considerada, aunque la terapéutica más adecuada aún no ha sido establecida.

La combinación de estos tres antibióticos es usada durante las 2 primeras semanas en el tratamiento de EI sobre válvula protésica debida a Staphylococcus spp. meticilino-resistente. Mejores resultados se obtienen con la asociación de fosfomicina o ácido fusidico. Cuando la endocarditis infecciosa (EI) es por Staphylococcus spp. meticilino-resistente y asienta sobre válvula nativa se recomienda vancomicina sola o asociada a gentamicina o rifampicina. Los mismos planes se usan en alérgicos a los betalactámicos. Si la EI es por Enterococcus spp. resistente a penicilina, es necesario asociar gentamicina a la vancomicina. Infecciones causadas por Staphylococcus coagulasa negativo y relacionadas a shunt de LCR pueden ser tratadas con la combinación de vancomicina intravenosa e intraventricular y especialmente la remoción del shunt. La vancomicina puede ser usada en monoterapia para tratar infecciones por S. viridans, o S. bovis, incluyendo EI, en pacientes alérgicos a la penicilina o si el germen resistente a ésta. Vancomicina es de elección para infecciones causadas por Corynebacterium spp. resistente y cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto nivel, especialmente localizadas a nivel del sistema nervioso central. Está indicada en infecciones graves por cepas de Enterococcus spp. resistente a penicilina y ampicilina. En estas situaciones debe asociarse un aminoglucósido. La vancomicina se recomienda para la profilaxis de EI en pacientes con alto riesgo, alérgicos a betalactámicos y que van a ser sometidos a procedimientos invasivos (genitourinarios o gastrointestinales) que pueden causar bacteriemia. También es útil para la profilaxis en procedimientos neurológicos y cardíacos en centros médicos donde las infecciones por Staphylococcus meticilino-resistentes son frecuentes y particularmente cuando se han implantado cuerpos extraños. Para evitar la emergencia de cepas resistentes, el metronidazol ha reemplazado a la vancomicina oral para tratar la colitis por C.difficile, reservándose esta última para los casos en que fracasa el metronidazol o enfermos graves.

Dosis y vías de administración

En adultos con función renal normal la dosis es de un 1g i.v. c/12hs. (30mg/kg/d). En pacientes graves la dosis puede ser aumentada a 1g c/8horas, los primeros días. Cada dosis debe administrarse en no menos de 60 minutos para minimizar los efectos adversos. La droga debe ser controlada periódicamente mediante un monitoreo de su concentración sérica. En caso de insuficiencia renal la dosis tiene que ser modificada; iniciando con una dosis de 15mg/kg para alcanzar niveles terapéuticos y posteriormente se ajustará según la función renal, siendo útil el nomograma de la Mayo Medical Center.

Aclaramiento de creatinina - ml/min Intervalo de dosis en horas
> 80 Cada 12
65-80 Entre 12-18
50-64 Cada 24
35-49 Entre 24-36
21-34 Cada 48

 

Varios fármacos incluyendo cloranfenicol, meticilina y ticarcilina, son incompatibles con vancomicina en infusión intravenosa. Altas concentraciones de heparina pueden inactivar a la vancomicina cuando ambos son infundidos en la misma vía. Aunque la dosis óptima no ha sido establecida para el tratamiento de la colitis por C.difficile asociada a tratamiento antibiótico, 125 a 500 mg c/6horas es tan eficaz como las altas dosis. La duración del tratamiento es de 7 a 10 días.

Efectos adversos

La incidencia de reacciones tóxicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturación y se han definido mejor los esquemas de dosificación. Ambos glucopéptidos producen intolerancia local, lo que es más frecuente con vancomicina. Con la administración i.v. puede producirse flebitis, por lo que se aconseja la dilución del fármaco. Una reacción asociada a la administración i.v. rápida de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco, acompañado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensión. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos asociada a antihistaminicos. Aunque semeja ser de causa alérgica, se trata de un cuadro histamínico. Con los procedimientos actuales de purificación los efectos tóxicos severos de vancomicina son raros. El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucósidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es raro con preparados más purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotóxicas, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alérgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.

TEICOPLANINA

Es otro antibiótico glucopéptido, de similar mecanismo de acción y espectro de actividad que vancomicina.

Combinada con rifampicina tiene efecto aditivo, pero asociada con aminoglucósidos, imipenem y fosfomicina tiene efecto sinérgico. Propiedades farmacocinéticas, usos clínicos y dosis
Es eliminada casi enteramente por vía renal, y no es removida con hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal hay que espaciar las dosis.
En 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observaron leves alteraciones de la función hepática. Puede ser administrada por vía i.m. o i.v. Su larga vida media, que sería debida a una importante unión a proteinas plasmáticas, permite administrarla en una o dos dosis diarias, en caso de infecciones graves. La dosis inicial es de 400 mg cada 24 horas, seguido de 200-400 mg en una dosis diaria. En pacientes graves puede administrarse cada 12 horas por 4 días, continuando con la dosis anterior

 

Bibliografía

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