Sífilis

Introducción

 Es una infección sistémica de evolución crónica, con períodos asintomáticos, causada por Treponema pallidum.

T. pallidum es una bacteria larga, fina, de forma helicoidal, con un característico movimiento de rotación sobre su eje, aerobia o amaerobia facultativa, que resiste poco en el medio ambiente, a la desecación y a los cambios de temperatura. No se tiñe con los colorantes habituales. No es posible cultivarla en medios artificiales.


Es un patógeno exclusivo del hombre, quien es su único reservorio. Se adquiere por contacto directo con una lesión de sífilis reciente, por vía transplacentaria y raramente por transfusión de sangre, ya que el germen vive poco en las condiciones en que ésta se conserva.T. pallidum penetra a través de mucosa sana o piel erosionada y rápidamente disemina en el organismo, por lo que desde etapas precoces la infección es sistémica.

Clínica

 Se distinguen 2 etapas:

  1. sífilis precoz o temprana. Es la enfermedad dentro del primer o segundo año y comprende los períodos: primario, secundario y latente precoz
  2. sífilis tardía. Ocurre después de ese tiempo y abarca los períodos de: latencia tardía, sífilis benigna tardía, sífilis cardiovascular y neurosífilis.

Con sentido epidemiológico a la sífilis precoz se la denomina también "sífilis infecciosa", ya que es contagiosa y a la sífilis tardía "sífilis no infecciosa", porque excepcionalmente contagia. Sin embargo la mujer embarazada con sífilis tardía puede infectar al feto y en esta etapa la enfermedad también puede ser transmitida por transfusión de sangre.

* La sífilis primaria es el primer estadío de la enfermedad. Se define por el chancro y las adenopatías satélites. El período de incubación es de 10 a 90 días (término medio 21). El chancro se localiza en la zona de entrada del germen, observándose habitualmente en los genitales externos. Otras localizaciones son: cuello uterino, boca, periné, canal anal, dedos, etc. Se inicia bajo la forma de una pápula eritematosa que pronto se erosiona, quedando constituida una úlcera superficial, bien delimitada, redondeada, indolora, de 0,5 a 2 cm de diámetro, indurada a la palpación, con consistencia de cartílago, de fondo limpio y que no supura. En general es único, aunque puede haber más de un chancro. Puede pasar inadvertido, si asienta en el cuello uterino o canal anal.

Pocos días después se hacen evidentes las adenopatías satélites. Estas son múltiples, una de ellas tiene mayor tamaño (ganglio prefecto), indoloras, móviles, entre elásticas y firmes, no se reblandecen ni fistulizan y la piel que las cubre no se modifica. Tanto el chancro como las adenopatías se resuelven espontáneamente después de 3 a 6 semanas, pero la infección permanece y progresa.
Aunque la expresión de la sífilis primaria es loco-regional, la enfermedad es sistémica desde las primeras etapas.

El diagnóstico diferencial del chancro sifilítico se hace con: úlcera por virus del herpes simple (VHS), Hemophilus ducreyii, Chlamydia trachomatis.

* La sífilis secundaria es la expresión de la diseminación hematógena del germen. Ocurre entre las 4 a 12 semanas (término medio 6) después del contacto infectante y sus síntomas son recurrentes en 25% de los casos. Las recurrencias se observan especialmente durante el primer año.

Aunque en esta etapa los síntomas pueden ser muy variados, predominan las manifestaciones de piel y mucosas. Puede haber síntomas generales (fiebre, mialgias, artralgias, malestar) y adenomegalias generalizadas.

La erupción cutánea puede ser macular, papulosa, nodular, pustulosa, pápuloescamosa, etc. La primera erupción ("primera floración") es la roseola sifilítica, la que está constituída por máculas eritematosas evanescentes, diseminadas en tronco y extremidades. Puede pasar inadvertida por el paciente y el médico si no se la observa con buena luz o la piel es oscura. En los brotes siguientes los elementos lesionales o sifilides son más evidentes, menos numerosos, de 0,3 a 1 centímetro de diámetro y más infiltrados o papulosos. En general son todos del mismo tamaño, no pruriginosos, de bordes bien definidos, diseminados, comprometen palmas y plantas. Su localización en el surco nasogeniano, comisura bucal y cabalgando en los pliegues de la mano, es caracteríatica.
En zonas húmedas y calientes (anogenital, interglútea, axilas y surco submamario) las lesiones se hipertrofian y maceran constituyendo los condilomas planos. Estos son vegetaciones planas, redondeadas u ovaladas, de base ancha, de color grisáceo perlado y amenudo coalescen.
En las mucosas pueden observarse placas blanquecino-grisáceas o pápulas que se erosionan superficialmente. Todas las lesiones descritas están habitadas por T. pallidum. Las localizadas en zonas húmedas son altamente contagiosas.

En etapas avanzadas hay alopecía en parches. Otras manifestaciones poco frecuentes son: hepatitis, meningitis linfocitaria, iritis, uveitis, conjuntivitis, osteitis, periosteitis, etc. La cefalea y el meningismo son hallazgos comunes.

Igual que en sífilis primaria, las lesiones de la sífilis secundaria se resuelven espontáneamente en 3 a 12 semanas. El enfermo queda asintomático y la enfermedad pasa a su estado latente.

Los diagnósticos diferenciales de la etapa secundaria son: pitiriasis rosada, eritema multiforme, enfermedades eruptivas virales, sarna, erupciones medicamentosas, linfoma, sindrome mononucleótico de diversas etiologías, etc.

* Sífilis latente es la fase asintomática de la sífilis, cuando se resolvieron las manifestaciones de la sífilis primaria y secundaria, aunque no implica ausencia de progresión de la enfermedad.

La sífilis latente precoz se extiende hasta 1 o 2 años después del contacto infectante. Puede ser asintomática durante todo su curso o éste verse interrumpido por los síntomas de recurrencia de la sífilis secundaria.

Después de 1 o 2 años se habla de sífilis latente tardía, la que es asintomática. Todos los pacientes con sífilis latente tardía deben ser evaluados clínicamente buscando aortitis, neurosífilis, gomas e iritis.

* Después de un tiempo variable que se mide en años, 33% de los no tratados pueden desarrollar manifestaciones clínicas de sífilis terciaria. Ella comprende: sífilis terciaria benigna (gomas), sífilis cardiovascular y neurosífilis.

De los no tratados se estima que entre 8 y 40% tendrán neurosífilis asintomática, desconociéndose cuales de ellos progresarían a formas sintomáticas.
La sífilis meningovascular generalmente ocurre entre 5 y 10 años después de la infección primaria, mientras que la neurosífilis parenquimatosa (tabes y parálisis general) es más tardía, haciendose manifiesta décadas después de la lesión primaria (10-20 o más años).

Diagnóstico

 a) Un medio inequívoco para confirmar el diagnóstico de sífilis primaria es la identificación de T. Pallidum mediante microscopía de campo oscuro. El material para estudio se obtiene por raspado superficial (sin sangrado) del chancro o por punción aspirativa de las adenopatías satélites. Las muestras deben ser observadas inmediatamente de sacadas para poder ver el movimiento del germen que es característico y de valor diagnóstico. Este método es sensible y específico cuando se realiza correctamente y el técnico de laboratorio tiene suficiente experiencia. Aporta resultados inmediatos y es de escaso costo económico. En el caso de lesiones bucales el diagnóstico está dificultado por la existencia de treponemas saprofitas en esta zona.

Aunque esta técnica también sirve para confirmar el diagnóstico de la sífilis secundaria, en la práctica se usa poco, pues en esta etapa las pruebas serológicas ya son reactivas.

b) También puede identificarse T. pallidum usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra un antígeno de Treponema pallidum y marcados con fluoresceina.

c) Un método reciente, que parece promisorio, es la detección de DNA de T. pallidum mediante la reacción de la polimerasa en cadena (PCR), el que aun no está disponible para uso clínico de rutina. Puede ser usado para detectar T. pallidum en LCR.

d) Las pruebas serológicas no treponémicas como el VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) o RPR (Rapid Plasma Reagin) son fáciles de realizar, tienen escaso costo económico, son útiles para el diagnóstico y esenciales para controlar la respuesta al tratamiento, para lo cual se necesita que el estudio sea cuantitativo. Resultan reactivas después de 14 a 20 días de aparecido el chancro. Los niveles de anticuerpos se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Títulos de 8UI o mayores se interpretan como correspondientes a infección activa. Aunque VDRL y RPR tienen similar validez, el resultado cuantitativo de ambas pruebas no puede ser comparado. Para poder comparar es preferible hacer los estudios secuenciales en el mismo laboratorio. Títulos de 4UI o menores pueden observarse en personas tratadas por sífilis o ser falsos positivos. Los falsos positivos pueden observarse en el curso de infecciones bacterianas o virales, enfermedades autoinmunes o tumorales, después de vacunaciones, durante el embarazo, en UDIV. Falsos negativos resultan del fenómeno de prozona.
Aunque estas pruebas habitualmente se negativizan después del tratamiento, en algunos pacientes persisten reactivas por el resto de su vida, pero con títulos bajos. Un descenso no significativo de los títulos o un nuevo ascenso después del tratamiento, hace sospechar fracaso terapéutico o reinfección.

e) Las pruebas serológicas treponémicas como FTA-abs (Fluorescent Treponemal Antibody absorption test) o TPHA (Treponema pallidum Haemaglutination Assay) se positivizan más precozmente (7 a 10 días), son más específicas , tienen menor frecuencia de resultados falsos positivos y son más perdurables.

En algunos lugares usan TPHA como prueba de tamizaje pues puede ser automatizado, resultando rápido y poco costoso. Como los niveles de anticuerpos detectados con las pruebas treponémicas no se correlacionan con la actividad de la infección, se informan en forma cualitativa, como "reactivo" o "no reactivo". Carecen de utilidad para controlar la respuesta al tratamiento, pues frecuentemente quedan reactivas, incluso después de curado el paciente. Los falsos positivos de FTA-abs son muy raros (1%) y pueden verse en pacientes con niveles elevados de gamma globulinas o anticuerpos antinucleares, embarazadas, conectivopatías, cirrosis, anemia hemolítica autoinmune, diabetes tipo I, etc.

Son útiles cuando existen dudas diagnósticas (VDRL menor de 8UI, que puede ser falso positivo).

A todo paciente con sífilis se le debe proponer la realización de una serología para VIH. Si la misma es negativa puede ser necesario repetirla luego de 3 meses.

Diagnóstico de neurosífilis

El diagnóstico de neurosífilis suele ser difícil, para lo cual no alcanza con un solo elemento. Se basa en la clínica y en la paraclínica (pruebas serológicas, estudio del LCR).
Interesa estudiar el LCR con pruebas citoquímicas, VDRL, FTA-abs e índice de TPHA.

En ausencia de contaminación con sangre el VDRL tiene alta especificidad, pero es poco sensible (30 a 70%). Un VDRL reactivo es suficiente para diagnosticar neurosífilis, pero el negativo no la descarta. Contrariamente sucede con las pruebas treponémicas (TPHA y FTA-abs) en LCR, que son muy sensibles pero poco específicas. Si son negativas la neurosífilis es muy improbable, pero el resultado reactivo carece de valor, porque los anticuerpos de clase IgG responsables de la reactividad de estas pruebas atraviesan la barrera hematoencefálica, aunque las meninges no estén inflamadas y además una ínfima cantidad de sangre contaminando el LCR es suficiente para dar un falso positivo.

Ultimamente se realiza en nuestro medio el índice de TPHA, que correlaciona el título de anticuerpos IgG anti-treponémicos en LCR y suero. Esto permite conocer si hay producción intratecal de anticuerpos específicos, lo que indica actividad local y por tanto hace diagnóstico de neurosífilis.

 

Tratamiento

 Tiene por finalidad prevenir la transmisión y evitar las complicaciones tardías de la enfermedad.

La penicilina es el antibiótico de elección, con eficacia probada para cualquiera de los estadíos de la enfermedad.

1) Para la sífilis primaria se recomienda penicilina G benzatínica 2,4 MUI i/m en 1 sola dosis. Se prefiere repetir la dosis semanal de penicilina benzatínica (1 o 2 veces) cuando se presume que la personas no va a concurrir a los controles posteriores y en la embarazada. Con ello curan más de 95% de los pacientes. Después del tratamiento el VDRL se hace negativo en 1 año en casi todos los casos.

2) El mismo tratamiento también cura a la gran mayoría de los enfermos con sífilis secundaria, aunque algunos expertos recomiendan una segunda dosis con intervalo de 1 semana. El VDRL se negativiza en aproximadamente 2 años, pero en algunos pacientes las pruebas serológicas reagínicas siguen siendo reactivas, con niveles bajos de anticuerpos.

Para las personas alérgicas a la penicilina no embarazadas la alternativa es tetraciclina 2 g/d v/o fraccionados en 4 tomas diarias o doxiciclina 100 mg v/o c/12 horas, cualquera de ellas durante 14 días. Para personas que no toleran la tetraciclina, puede administrarse eritromicina 500 mg c/6 horas v/o por 14 días, aunque es menos eficaz y se han observado fracasos. Por eso cuando se usan drogas alternativas, el control posterior debe ser más estrecho. Si se sospecha mala adherencia al tratamiento o que el paciente no va a concurrir a los controles, se prefiere desensibilizarlo y tratado con penicilina G benzatínica. Otra alternativa es la ceftriaxona 1 g/d i/m o i/v por 10 días.

3) La sífilis latente precoz se trata de igual manera.

4) Para los pacientes con sífilis latente tardía, latente de duración no conocida y terciaria no neurosífilis, se recomiendan 7,2 MUI de penicilina G benzatínica i/m en 3 dosis con intervalo de 1 semana. En caso de alergia a la penicilina la alternativa es tetraciclina o doxiciclina en la forma dicha, por 4 semanas. Algunos expertos tratan a todos los que tienen sífilis cardiovascular con planes de neurosífilis.

5) No se recomienda penicilina G benzatínica para el tratamiento de la neurosífilis pues no alcanza niveles terapéuticos en LCR. El plan para neurosífilis tanto sintomática como asintomática es de penicilina G cristalina 12 a 20 MUI/d i/v en 6 dosis diarias, por 10 a 14 días. Se menciona la alternativa de ceftriaxona 1 g/d i/m o i/v por 14 días, pero se han observado fallas terapéuticas en pacientes infectados VIH con neurosífilis, sífilis latente o presunta sífilis latente. Aunque no se recomienda la ceftriaxona para el tratamiento de la neurosífilis, puede aceptarse como antibiótico de alternativa para pacientes con neurosífilis y sífilis secundaria concomitante.

Sífilis y embarazo:

Todas las mujeres embarazadas deben ser testadas para sífilis durante etapas tempranas del embarazo. En mujeres con mayor riesgo de adquirir sífilis se aconseja un segundo estudio serológico en el tercer trimestre (semana 28).

La penicilina es el único antibiótico de probada eficacia para la embarazada. Cura a la mujer, previene la transmisión fetal y trata la infección fetal en caso de haberse producido.

El plan terapéutico es el mismo que para la no embarazada de acuerdo a la etapa de la enfermedad. Para la sífilis reciente algunos expertos recomiendan  una segunda inyección de penicilina G benzatínica de 2,4 MUI una semana después, especialmente si cursa el tercer trimestre de embarazo o tiene sífilis secundaria. Una 2ª serie puede ser necesaria si a los 3 meses del tratamiento el nivel de anticuerpos medidos por VDRL no descendió en por lo menos 4 veces.

La eritromicina, que en otro tiempo se aconsejó para la embarazada alérgica a la penicilina, conduce a un número no aceptable de fracasos terapéuticos, pues atraviesa mal la barrera placentaria y no asegura el tratamiento de la infección fetal. Por eso en casos de alergia a la penicilina debe realizarse la desensibilización con fenoximetilpenicilina oral en dosis crecientes.

La tetraciclina y la doxiciclina no pueden usarse en la embarazada.

Sífilis en el infectado por el VIH:

La sífilis es frecuente en el infectado por el VIH. Ambas enfermedades se interrelacionan, aunque poco se sabe de la forma en que la infección por VIH podría influir en las manifestaciones clínicas y serológicas de la sífilis. La sífilis, como cualquier otra ETS favorece la adquisición y transmisión del VIH y la infección por este virus podría modificar el curso de la sífilis.

Aunque en la mayor parte de los pacientes infectados por el VIH la sífilis se presentan clínica y serológicamente de forma similar a la del no infectado por ese virus, se han descrito casos con algunos cambios en su presentación dermatológica, respuesta humoral alterada y progresión a neurosífilis pocos meses después de un tratamiento convencional de sífilis precoz.

Aunque no hay unanimidad de criterios, en general se recomienda igual tratamiento que en el no-VIH, realizando una rigurosa vigilancia posterior. Algunos expertos sugieren cambios en los planes de tratamiento de la sífilis temprana de los infectados por VIH, con 3 dosis de penicilina G benzatínica (1 semanal).

También se discute la necesidad y la oportunidad de la PL, para excluir neurosífilis. Hay partidarios de realizarla en todos los casos de sífilis de la población de infectados por el VIH, antes de iniciar el tratamiento, o de lo contrario aplicar el plan aconsejado para neurosífilis. Otros la indican si a los 6 meses del tratamiento los títulos de VDRL no descendieron en la forma prevista.

Se recomienda no usar tetraciclina ni doxiciclina, por lo que en caso de alergia a la penicilina es necesario proceder a la desensibilización.

Reacción de Jarisch-Herxheimer

Es una reacción aguda caracterizada por fiebre, mialgias, cefalea, malestar general, que puede producirse en las primeras 24 horas luego del tratamiento. Es más frecuente en personas con sífilis temprana. El paciente debe ser informado previamente, recomendándosele antipiréticos si se producen esos síntomas. En la mujer embarazada puede haber riesgo de parto prematuro o sufrimiento fetal. Para prevenirla se aconseja la administración de prednisona 0,5 mg/quilo durante los 2 a 3 primeros días del tratamiento.

Desensibilización a la penicilina

Para tratar la sífilis en la embarazada y la neurosífilis no hay terapia alternativa de la penicilina. Por lo tanto las personas alérgicas a la penicilina tienen que ser desensibilizadas.

El procedimiento es relativamente inocuo y rápido, pudiendo completarse en 4 horas. Puede realizarse por v/o o i/v, siendo más fácil el primero. Es mejor efectuarlo en un ambiente donde sea posible controlar al enfermo ya que hay riesgo de reacciones alérgicas, las que no son frecuentes. El protocolo de desensibilización oral de Wendell comienza con 100 unidades de fenoximetilpenicilina y la dosis se va duplicando cada 15 minutos, hasta llegar a una dosis acumul ada de 1,3 millones de unidades. Luego se observa al paciente 30 minutos antes de hacer la administración i/v.

 

Controles post-tratamiento

 Puede haber fallas terapéuticas con cualquiera de los planes empleados, de ahí la necesidad de los controles clínicos y serológicos post-tratamiento.

Se realizará VDRL cuantitativo en los meses 3, 6, 12 y 24 después de terminado el tratamiento. Si la terapéutica fue eficaz los síntomas desaparecen y los títulos declinan. El descenso de los títulos de anticuerpos es más rápido en los pacientes con sífilis precoz. Para considerar que el descenso es significativo el nivel de anticuerpos debe descender en por lo menos 4 veces (2 diluciones). En los pacientes con sífilis primaria y secundaria el VDRL cuantitativo debe descender 2 tubos (4 veces) en 6 meses y 3 tubos (8 veces) en 12 meses. Para sífilis tardía el título suele descenter 4 veces en 12 a 24 meses. Si eso no sucede o aparecen síntomas atribuibles a sífilis se considera fracaso terapéutico, siempre que se descarte la reinfección. Esta última se sospecha si los títulos ascienden, los compañeros sexuales no fueron tratados, o existe promiscuidad sexual.

En el caso de neurosífilis, además de los controles serológicos, el estudio del LCR debe repetirse cada 6 meses. Continuar los controles hasta que todos los parámetros alterados se normalicen. Si el número de células no decreció en 6 meses o el líquido no se normalizó en 2 años, hay que considerar el retratamiento.

 

Indicaciones de realizar punción lumbar (PL):

 

 La neurosífilis se desarrolla en muy pocos de los pacientes tratados con los regimenes aconsejados por lo que la PL no es un examen de rutina en los enfermos con sífilis.

Lo ideal sería realizar PL en todos las personas con sífilis activa de más de 1 o 2 años o tiempo desconocido, para descartar neurosífilis asintomática, ya que el tratamiento es diferente. Sin embargo su indicación debe ser individualizada.

Situaciones en que debe ser practicada:

  • Fracaso terapéutico.
  • Sífilis en cualquier etapa si hay  manifestaciones neurológicas u oftalmológicas
  • Cualquier forma de sífilis tardía sintomática, antes de iniciar el tratamiento.
  • Infectado con el VIH y sífilis de tiempo no conocido o mayor de 1 año
  • Algunos lo recomiendan en todo coinfectado con el VIH.

Tabla I

ESTADIO PLAN DE ELECCION ALTERNATIVA CONTROL
Sífilis < 1 (o 2) años

Pen. G benzatínica 2,4 MUI i/m en dosis única.

Puede repetirse a la semana, especialmente en ambarazada o no adherente a controles

- tetraciclina 500 mg c/6 h. (o doxiciclina 100 mg c/12 h) v/o por 14 d.
- o ceftriaxone 1 g i/m o i/v 10 d.
3-6-12 meses
Sífilis > 1 (o 2) años no neurosífilis Pen. G benzatínica 7,2 MUI i/m en 3 dosis, con 1 semana de intervalo - tetraciclina 500 mg c/6 h. (o doxiciclina 100 mg c/12 h. v/o, 28 d. 3-6-12 meses
Neurosífilis o manifestaciones oculares o auditivas atribuidas a sífilis - penicilina G cristalina 18 a 24 MUI i/v, 10 a 14 d no hay 3-6-12-18-24 meses. PL c/6 meses

Indicaciones de retratamiento

  • los signos clínicos persisten o recurren
  • el título de anticuerpos no treponémicos aumenta en 4 veces
  • los títulos serológicos inicialmente altos no bajan a < 8UI en 1 año
  • el LCR no mejora en 6 meses o no es normal a los 2 años.


El retratamiento de la sífilis temprana, una vez descartada la neurosífilis, es con penicilina G benzatínica 7,2 MUI en 3 dosis con 1 semana de intervalo.

Algunos expertos recomiendan realizar estudio del líquido céfalorraquídeo en todos los casos de fracaso terapéutico, buscando neurosífilis asintomática, pues la persistencia de gérmenes en el SNC puede ser la causa del fracaso. En caso de comprobar neurosífilis asintomática, el plan es el de la neurosífilis.

Estas personas deben ser reevaluadas para la infección por VIH.

 

Consejos para los contactos sexuales

 Los contactos sexuales de personas con sífilis temprana tiene que ser tratados además de estudiarlos clínica y serológicamente. Si la exposición se produjo dentro de los 90 días anteriores al diagnóstico la persona puede estar infectada aunque su serología sea negativa. Los expuestos más allá de los 90 días también tienen que recibir tratamiento cuando no es posible disponer de resultados serológicos inmediatos y/o el seguimiento no es seguro. Los contactos sexuales de largo tiempo de pacientes con sífilis tardía deben ser examinados clínicamente y testados serológicamente para sífilis.

Se les administra penicilina G benzatínica 2,4 MIU i/m, incluso antes de ser estudiarlos, pues puede ocurrir que no concurran más a la consulta y se pierdan.

A los contactos que tienen enfermedad clínica se los consideran "casos" y por tanto deben recibir el tratamiento correspondiente. Además se los debe interrogar buscando sus contactos para proceder con ellos como corresponde.

Fotografías de lesiones de Sífilis



  Sífilis en etapa secundaria.
Se observan sifilides costrosas y escamosas.
 
  Lesiones de sífilis en etapa secundaria. Se observan sifilides máculopapulosas y escamosas.  
  Sífilis secundaria.
Se observan condilomas planos
 
 Sífilis primaria. Se observa chancro .  

 

Bibliografía

 Wardropper AG, Snow M. Neurosyphilis and HIV infection. Int J STD AIDS. 1994; 5(2):146-8.

O'Mahony C, Rodgers C.A., Mendelsohn S.S., Sissons G., et al. Rapidly progressive syphilis in early HIV infection. Int J STD AIDS. 1997; 8(4): 275-78.

Hook EW, Marra CM. Acquired syphilis in adults. N Eng J Med. 1992; 326 (16):1060-68.

Guidelines for treatment of sexually transmitted disease. MMWR 1998; 47(RR-1):1-118.
Hutchinsom CM, Hook EW. Sífilis en adultos. Clin Med N. A.1990; 6: 1451-76.

Musher DM. Syphilis. Gorbach, Bartlett, Blacklow. Infectious diseases. Ed.Saunders. 1992: 822-28.

Charles D Ch. Sífilis. Sanford J P, Tyrrell D A J, Weller T H, Wolff S M. Infecciones obstétricas y perinatales. Doyma. 1994:252-69.

Giovangrandi Y, Costa JM, Malka D, Belein V. Maladies infectieuses au cours de la grossesse (II). Rev Prat (Paris).1995; 45:2215-37.

Morel P. La syphilis récente. Rev Pract (Paris). 1996;46:1948-1951.

Pica E.J. Enfermedades de transmisión sexual. Medicine. 1994;6(72):3235-3248.

Vilata J.J., Velasco Pastor M., Pérez Izquierdo J.M. Enfermedades de transmisión sexual. Medicine; 1995;6(92):4099-4109.

Rolfs R.T., Riduan Joesoef M., Hendershot E.F, et al. A randomized trial of enhanced therapy for early syphilis in patients with and without human immunodeficiency virus infection. N Eng J Med;337(5):307-314.

Gordon S.M., Eaton M.E., George R. et al. The response of symtomatic neurosyphilis to high-dose intravenous penicillin G in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1994; 331(22):1469-1473.

Baker-Zander S.A., Shaffer J.M., Lukehart S.A. VDRL antibodies enhance phagocytosis of Treponema pallidum by macrophages. J Infect Dis. 1993;167:1100-1105.

Nandwani R., Evans D.T.P. Are you sure it´s syphilis? A reviewof false positive serology. Internat J STD and AIDS. 1995;6:241-248.

Goldmeier D., Hay P. A review and update on adult syphilis with particular reference to its treatment. Internat J. SRD and AIDS. 1993;4:70-82.

Marra CM. Neurosyphilis. Davis LE, Kennedy PGE. Infectious Disease of the Nervous System. 2000: 373-400.