Autora: Dra. Adelina Braselli
Directora de Clínica de Enfermedades Infecciosas
Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay

Definición.

Etiología

Patogenia

La enfermedad se produce como consecuencia de la inhalación de esporas contenidas en el aire, por lo que los senos paranasales y los pulmones son los sitios en que asienta primariamente la enfermedad con mayor frecuencia. También pueden invadir el oido externo y la piel traumatizada.  En inmunocompetentes pueden actuar como un potente alergeno o colonizar bronquios o cavidades preexistentes, donde luego se desarrollan. En el inmunocomprometido neutropénico la enfermedad suele ser invasiva, diseminada, grave y muchas veces fatal.

Clínica

Las diferentes formas clínicas que puede adoptar la enfermedad pulmonar dependen del mecanismo patogénico de acción, el estado inmunológico y la respuesta del huésped. Básicamente se distinguen 3 formas de enfermedad bronco-pulmonar: 1) aspergilosis alérgica donde el agente actúa como alergeno, 2) aspergilosis por colonización de cavidades, 3) enfermedad invasiva, la que puede ser aguda o crónica y donde el hongo es un agente infectante. Aspergilosis alérgica. Se observa particularmente en personas atópicas que desarrollan reacciones alérgicas de asma o rinitis siguiendo a la inhalación de esporas de Aspergillus sp. El mucus puede obstruir la vía aérea y causar atelectasia. A menudo la enfermedad evoluciona a la constitución de bronquiectasias y fibrosis. Por mecanismo de hipersensibilidad también puede producirse broncoalveolitis alérgica, a veces configurando una enfermedad laboral. Los síntomas más frecuentes son: fiebre, asma rebelde, tos productiva, malestar, pérdida de peso. La radiografía muestra desde pequeños y fugaces infiltrados uni o bilaterales, ganglios hiliares o paratraqueales, hasta consolidaciones crónicas. Aspergillus sp. suele encontrarse en forma intermitente en el cultivo de esputo, por lo que es necesario realizar estudios de varias muestras. Aspergiloma. Es una pelota fúngica que resulta de la colonización y desarrollo del hongo dentro de cavidades preexistentes (cavidades tuberculosas, bronquiectasias, quistes, etc). Cuando el agente llega al alvéolo sano, es eliminado por los macrófagos alveolares. Pero si se introducen en cavidades preformadas, epitelizadas donde no hay macrófagos, puede desarrollarse una masa miceliar. En inmunocompetentes el aspergiloma se observa en 10 a 15% de pacientes con enfermedad cavitaria. Aunque usualmente no ocasiona síntomas, más de 25% de los casos tienen hemoptisis masiva. Usualmente permanece estable por largo tiempo, aunque pueden sufrir un crecimiento lento o una resolución espontánea. En VIH negativos no es común que el aspergiloma progrese a enfermedad pulmonar invasiva, lo que sí puede verse en los infectados VIH con menos de 100 CD4/mm3. Comunmente está localizado en el lóbulo superior y con menos frecuencia en el segmento apical del lóbulo inferior. La sintomatología es inespecífica y la hemoptisis es la complicación más grave ya que puede ser masiva y comprometer la vida. En la radiografía de tórax se observa una masa redondeada u oval con un halo radiolúcido de aire en luna creciente sobre su parte superior. Esta masa se mueve con los cambios de posición del enfermo. Para el diagnóstico se requiere aislar el germen en el estudio de varias muestras de esputo o proceder al aislamiento a partir de una muesta obtenida por punción transparietal torácica. Aspergilosis pulmonar invasiva Es una infección fúngica necrotizante que ocurren en pacientes inmunodeprimidos. Como el germen tiene un importante tropismo vascular ocasiona trombosis y necrosis isquémica con la consecuente formación de cavidades. Según el grado de deterioro inmunitario puede adoptar la forma crónica o aguda. a) Aspergilosis necrotizante crónica del pulmón o forma semiinvasiva. Se observa en personas de edad avanzada con enfermedad pulmonar subyacente como tuberculosis inactiva, EPOC, bronquiectasias, sarcoidosis, neumoconiosis . Muchos de esas personas tienen además un compromiso de su estado inmune por ser alcoholistas, diabéticos,  tomar corticoides por períodos prolongados, o estar infectados por el VIH. La sintomatología es inespecífica siendo los síntomas más frecuentes: tos, malestar, pérdida de peso, fiebre. Radiológicamente la enfermedad se expresa por infiltrados crónicos localizados en los lóbulos superiores asociados a engrosamiento pleural. La evolución es hacia la cavitación y en la mitad de los casos se constituyen bolas o pelotas fúngicas dentro de las cavidades pulmonares necróticas. En esta etapa es difícil distinguir esta forma de la anteriormente descrita (aspergiloma en cavidad preformada). La lenta evolución da tiempo a la formación de anticuerpos específicos, cuya presencia apoya el diagnóstico. b) Aspergilosis invasiva aguda del pulmón. Es una complicación grave de cierto grupo de pacientes inmunodeprimidos, a menudo fatal aunque su diagnóstico sea hecho en vida y el enfermo tratado. El factor de riesgo más importante para esta forma de enfermedad es la granulocitopenia severa y prolongada, lo que se observa especialmente en pacientes sometidos a tratamiento intensivo de leucemia aguda y en receptores de transplantes. La enfermedad es rápidamente progresiva. La hemoptisis es poco frecuente. Es habitual la diseminación hematógena a órganos distantes. Las alteraciones radiológicas son variables e inespecíficas: infiltrado nodular que no remite con el tratamiento antibacteriano convencional, consolidación lobar, diseminación nodular, bronconeumonia, cavidades por necrosis. Un hecho característico de las consolidaciones parenquimatosas es la tendencia a cavitar al recuperarse el número de neutrófilos. En la evolución pueden formarse pelotas fúngicas dentro de las cavidades. La TAC de tórax puede poner en evidencia lesiones no visibles en la radiografía y revelar el signo del halo que es la zona que rodea al nódulo con una atenuación menor que el centro del infiltrado. Este es un signo de alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico precoz. En cambio para el diagnóstico tardío es de mayor utilidad la resonancia magnética. Aspergilosis extrapulmonar: Traqueobronquitis y aspergilosis bronquial obstructiva. La traqueobronquitis aspergilar se observa con mayor frecuencia en receptores de transplante de pulmón y enfermos con SIDA. Puede evolucionar a la diseminación o causar la muerte por obstrucción de la vía aérea. En el examen broncoscópico se observan lesiones ulcerativas o seudomembranas necróticas. La aspergilosis bronquial obstructiva fue descrita en pacientes con SIDA. Puede complicarse con atelectasia. De no ser tratada puede hacerse invasiva. El diagnóstico se hace por fibrobroncoscopía. Sinusitis. Se describen 5 formas de patología sinusal: 1) sinusitis alérgica, especialmente en personas con atopía. 2) sinusitis aguda invasiva. Se observa en enfermos neutropénicos, transplantados, SIDA y otros inmunodeprimidos. Clínicamente es similar a la mucormicosis rinoencefálica. 3) sinusitis necrotizante crónica. Ocurre en los pacientes alcoholistas, diabéticos, que toman corticoides por períodos prolongados, aunque hay casos descritos en personas sanas. En la TAC se observa opacificación de los senos y erosión de tejidos óseos adyacentes. 4) aspergiloma de los senos paranasales y 5) granuloma aspergilar paranasal, más común en zonas tropicales. Endoftalmitis. Puede ser la complicación de un traumatismo de córnea, operación de catarata o por vía hematógena en el inmunodeprimido o UDI. Otros compromisos a distancia. Por vía hemática la infección puede diseminarse comprometiendo cerebro, meninges, ojo, endo y miocardio, piel, hueso, etc. En los UDIV se han descrito endoftalmitis, endocarditis y abcesos renales presumiblemente por inyección de drogas contaminadas. ASPERGILOSIS EN SIDA Aspergillus es un patógeno poco común en pacientes con SIDA, siendo aun más infrecuente la forma pulmonar invasiva. Por tal motivo el Center for Diseases Control (CDC), que inicialmente  había incluido la aspergilosis entre las patologías marcadoras del estadío SIDA, posteriormente la retiró. Su poca frecuencia en SIDA se debe a que los macrófagos y neutrófilos que constituyen la defensa contra Aspergillus spp. no son el blanco primario del VIH. Es posible que en el futuro aumente esta patología en SIDA a medida que se prolongue la vida de estos enfermos y permanezcan por más tiempo en un estado de severa inmunodepresión. Aunque los factores predisponentes de la enfermedad invasiva aun no son bien conocidos clásicamente se aceptan como factores de riesgo para padecerla: la leucopenia grave y prolongada y la administración prolongada de corticoides. Sin embargo se observó aspergilosis invasiva en pacientes con SIDA en ausencia de dichos factores pero casi todos con niveles de CD4 < 50/mm3. En pacientes con VIH/SIDA la neutropenia a menudo resulta de las terapéuticas administradas (zidovudina, ganciclovir, etc.). En este grupo de enfermos se han mencionado otros posibles factores de riesgo como la administración reciente de antibióticos de amplio espectro, el uso de marihuana, el abuso de alcohol o el UDIV. La neumonia por Pneumocystis carinii es también un factor de riesgo para el aspergiloma. En 10% de las personas que padecieron neumonia de esa etiología se documentó la presencia de quistes los que pueden posteriormente ser colonizados por el hongo. En los infectados por el VIH se pueden observar todas las formas de enfermedad producidas por Aspergillus spp., lo que se correlaciona con los distintos grados de disfunción de los neutrófilos y macrófagos. La forma clínica más comunmente descrita (un tercio) es la enfermedad cavitaria crónica, similar a las formas  no invasiva y semiinvasiva de los huéspedes no inmunodeprimidos o con alteraciones no específicas de las funciones inmunes como alcoholismo o enfermedades malignas. Por eso el hallazgo de cavidades únicas o múltiples de paredes irregulares y gruesas del lóbulo superior hacen sospechar aspergilosis si el paciente está gravemente inmunodeprimido por VIH. Imágenes similares pueden ser causadas por otras patologías: abcesos piógenos, embolias sépticas, otras micosis, linfoma, carcinoma broncogénico, pneumocistosis. La hemoptisis es una causa común de muerte en esas formas y la resección quirúrgica puede ser excitosa en casos seleccionados. Otras formas observadas son: a) infiltrado alveolar focal que puede simular una neumonia bacteriana y es similar a la forma invasiva aunque, a diferencia de lo que ocurre en los enfermos inmunodeprimidos no infectados por el VIH, en varios pacientes los infiltrados permanecieron estables por meses. La evolución puede ser a la curación con tratamiento o progresar a enfermedad diseminada. b) opacidades bilaterales (reticular, retículo-nodular, alveolar), similar a la forma invasiva, con alta mortalidad, c) bronquial (aspergilosis bronquial obstructiva y aspergilosis bronquial seudomembranosa necrotizante), con expectoración de moldes de hongos e hipoxia. Es una nueva forma de aspergilosis que invade las paredes bronquiales y los tejidos peribronquiales, posiblemente específica de los pacientes con SIDA. Se demuestra por broncoscopía. Puede causar la muerte por obstrucción de la vía aérea.  En pacientes con SIDA la hemoptisis es poco frecuente pero puede comprometer la vida del enfermo. En la literatura consultada se observó preferentemente en dos grupos de pacientes: aquellos con aspergilosis bronquial y en las formas cavitarias del lóbulo superior. En los primeros fue de poca entidad pero no así en los segundos donde puede ser fatal. En estudios autópsicos se detectaron localizaciones extrapulmonares de la aspergilosis, pareciendo que el compromiso del SNC es más frecuente en infectados VIH que en otras poblaciones.

Diagnóstico

El diagnóstico de la forma invasiva se hace por demostración de la invasión fúngica tisular y el aislamiento del germen en cultivo. El estudio serológico puede ser útil para las otras formas de aspergilosis. El aislamiento en cultivo a partir de secreciones respiratorias, orina, heces, córnea o heridas, tiene poca especificidad diagnóstica. El cultivo de esputo positivo en un paciente con neutropenia profunda y sintomatología pulmonar es sugestivo de corresponder a aspergilosis. El diagnóstico de aspergilosis pulmonar en el inmunocomprometido es difícil porque las manifestaciones clínicas son inespecíficas y raramente el agente es aislado de sangre, otros fluidos, médula ósea o esputo. Además la serología habitualmente es negativa. En la interpretación del resultado del estudio microscópico hay que recordar que Aspergillus sp. puede ser un contaminante del ambiente o estar presente en los alimentos ingeridos o ser saprofitas de la orofaringe o la vía respiratoria, por lo que la presencia de hifas en esputo no hace diagnóstico de enfermedad. Si el paciente tiene una candidiasis orofaríngea, puede confundirse con seudohifas. El diagnóstico es más probable si se observan varias colonias en la placa o el mismo agente es identificado en varias muestras. Para las formas de aspergilosis alérgica el diagnóstico definitivo depende del aislamiento del hongo en cultivo de esputo, lo que es menos excitoso para las otras formas. Habitualmente se necesita recurrir a técnicas invasivas: fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar o punción aspirativa transtorácica si la lesión es periférica. La biopsia es un método óptimo de diagnóstico pero a menudo es difícil de realizar en los pacientes severamente enfermos El diagnóstico de aspergilosis sinusal es menos difícil. Usualmente puede aislarse por lavado del seno o biopsia de las lesiones de nariz o paladar. En pacientes con SIDA la mortalidad por esta enfermedad es de 50%, siendo la causa de muerte la hemoptisis o su diseminación. Los que mejoran con el tratamiento mueren en pocos meses por otra causa.

Tratamiento

a) Se plantea la cirugía para el tratamiento de aspergilosis encefálica, senos paranasales, válvula cardíaca, aspergiloma pulmonar que causó hemoptisis, lesión pulmonar localizada y única. La anfotericina parenteral no es efectiva para tratar el aspergiloma. b) Como plan de alternativa para los aspergilomas que por motivos del estado del enfermo no son operables, en varios centros aconsejan la instilación de anfotericina B intracavitaria a través de un cateter implantado por vía transtorácica, o por fibrobroncoscopía. Para este fin la anfotericina se reconstruyó en gelatina o glicerina y las dosis usadas han sido de 15 a 50 mg diarios, semanales o cada 3 semanas. Se ha observado que con la anfotericina intracavitaria se detiene la hemorragia . c) La anfotericina B por vía i/v es el fármaco de elección para las formas invasivas o diseminadas. Itraconazol es una droga de alternativa, atractiva porque es activa por vía oral y sis riesgos tóxicos. El mal resultado obtenido en SIDA quizá se vincule a su mala abserción.

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