Autora: Dra. Adelina Braselli

Directora de Clínica de Enfermedades Infecciosas

Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay

 

Introducción | Epidemiología | Historia natural y patogenia | Factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad | Clínica
Tuberculosis en el infectado VIH | Diagnóstico | Tratamiento | Quimioprofilaxis antituberculosa en adultos infectados por el VIH | Bibliografía

INTRODUCCION

La tuberculosis, enfermedad conocida desde la antigüedad, constituye a principios del siglo un importante problema de salud pública. Su tasa de morbilidad en Europa era de 300 por 100.000 habitantes. (1) En años posteriores, a consecuencia de la mejoría en las condiciones de vida y la puesta en práctica de medidas de prevención e importantes progresos terapéuticos, la incidencia de la enfermedad fue disminuyendo progresivamente, pensándose que la misma podía ser erradicada. Los hospitales para enfermos tuberculosos fueran cerrando y la especialidad médica de Tisiología, desapareciendo. El consecuente desinterés llevó al olvido de la enfermedad tanto en los medios políticos como médicos, por lo que en algunos países se abandonó la lucha contra la tuberculosis. El aumento en la incidencia de la tuberculosis registrado en los últimos años, muestra que la situación mundial actual no es la que se esperaba. Según datos de la OMS su tasa de incidencia es de 23 casos por 100.000 habitantes en países industrializados, de 191 por 100.000 en Africa y de 237 por 100.000 en el sudeste de Asia. (1) Este problema se vio últimamente agravado por la aparición, en muchos países, de un alto porcentaje de cepas de M.tuberculosis multirresistentes lo que dificulta la terapéutica y aumenta el porcentaje de mortalidad. Actualmente la tuberculosis vuelve a constituir un problema sanitario mundial mayor, tanto del punto de vista epidemiológico como de la práctica médica.

 

EPIDEMIOLOGIA.

Para dar una idea de la magnitud del problema se transcriben algunas cifras referentes a la epidemiología mundial. Según estimaciones de la OMS un tercio de la población mundial (1.700 millones de personas) estaba infectada con el bacilo tuberculoso en 1990, con 8 millones de nuevos casos anuales de enfermedad activa y 3 millones de muertes por año. Para la década comprendida entre los años 1990 a 2000 se estima entre 90 a 100 millones el número de nuevos casos de enfermedad y casi 30 millones de muertes.(1) La tuberculosis figura en el 5° lugar como causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares (12 millones), infecciones respiratorias, cáncer y enfermedades diarreicas (5 millones para cada una).(1) Actualmente no es posible considerar la epidemiología de la tuberculosis independientemente de la epidemiología de la infección por el VIH, ya que esta infección y el sida son los factores de riesgo más importante para el desarrollo de tuberculosis. Como consecuencia se constatará un mayor aumento de casos de tuberculosis en aquellos países que tienen alta prevalencia de infectados por M.tuberculosis y por VIH. Respecto a la infección por el VIH, la OMS estimó en 16 millones el número de adultos y en 1 millón el de niños infectados en 1994, cifra que ascenderá a 40 millones para el año 2.000, previéndose para ese año un número de tuberculosis activas relacionadas a la infección por VIH de alrededor de 1 millón. (2) Distintos estudios extranjeros estiman que el riesgo anual de desarrollar tuberculosis es entre 5,6 y 7,9% para los coinfectados por ambos gérmenes, mientras que es entre 0,2 y 0,8% para los únicamente infectados por M.tuberculosis.(1) En uno de los estudios realizados en poblaciones infectadas por VIH que usaban droga intra venosa (UDIV) se observó que la incidencia de tuberculosis fue de 6,6 casos por 100 personas-año en los anérgicos (PPD negativo) comparado con 9,7 casos por 100 personas-año en los que tenían reacción cutánea positiva con tuberculina. Hasta 25% de los pacientes con VIH/SIDA de América Latina desarrollan tuberculosis. (1) En Uruguay la frecuencia de tuberculosis en esta población es menor. Aunque la incidencia de la tuberculosis comenzó a aumentar coincidentemente con la epidemia de la infección por VIH, no es posible atribuir este hecho exclusivamente a tal epidemia. Deben considerarse otros factores, como los vinculados con el cambio en las condiciones socioeconómicas: crecimiento demográfico, mayor número de personas carentes de domicilio o viviendo en instituciones, abuso en el empleo de drogas y, para algunos países, la mayor inmigración desde zonas con alta prevalencia de tuberculosis. Un factor fundamental que incidió en el aumento de la tuberculosis en algunos países, fue la destrucción de las estructuras de lucha contra ella.

 

HISTORIA NATURAL Y PATOGENIA (3,4).

Lo habitual es que la tuberculosis se adquiera por inhalación de gotitas en suspensión que contienen M.tuberculosis. Desde que se pasteuriza o hierve la leche y sus derivados es rara la tuberculosis con puerta de entrada digestiva producida por M.bovis. La transmisión se hace generalmente en forma directa, de la persona enferma al receptor. La mitad de los enfermos son contagiosos pero no todos tienen el mismo grado de contagiosidad. Los enfermos con tuberculosis pulmonar, especialmente los que tienen baciloscopía positiva en el frotis, constituyen la fuente de dispersión del bacilo. La tos, el estornudo y otras maniobras que generan aerosoles infectantes favorecen la transmisión. Las lesiones pulmonares excavadas, por ser muy bacilíferas, son las más contagiosas. Las partículas conteniendo M.tuberculosis que fueron inhaladas y escaparon a los mecanismos de defensa de las vías respiratorias superiores, alcanzan los alvéolos pulmonares, especialmente los lóbulos inferiores y medio, localizándose a corta distancia de la superficie pleural. El desarrollo o no de infección depende de la virulencia de la bacteria y de la capacidad microbicida del macrófago alveolar que la englobó.Como en general se admite que no hay inmunidad natural contra el bacilo tuberculoso, si la persona sufre la infección por primera vez el germen crece sin impedimento y se disemina por vía linfohemática hacia los ganglios regionales y los diversos tejidos. En esta situación el huésped se defiende únicamente mediante su sistema inespecífico de defensa antibacteriana. No se conoce la frecuencia con que se produce la infección siguiendo a la inhalación de bacilos viables, pero estudiando los test cutáneos positivos de las personas contacto de pacientes con tuberculosis activa, la infección es relativamente rara. Entre niños de raza blanca de 0 a 14 años que habían tenido contacto intradomiciliario con un enfermo, 35% tuvieron reacciones positivas cuando el caso fuente tenía frotis positivo y 11% si el frotis era negativo y el cultivo positivo. En el caso que el contacto no fue íntimo, las reacciones cutáneas tuberculínicas fueron positivas en 10% y 2% respectivamente. En los individuos con aparato inmune normal la presencia del bac ilo determina el desarrollo de la inmunidad celular específica. Se constituyen los granulomas, que tienen como finalidad limitar el proceso, y la infección queda detenida. Solo un 5% de infectados no pueden controlar la infección la que progresa precozmente a enfermedad. Aunque la infección es detenida hay un pequeño número de bacilos que permanecen vivos en estado quiescente. Luego de períodos variables, de hasta decenas de años pueden reactivarse, si por cualquier motivo se produce un deterioro de la inmunidad celular. Esta forma de tuberculosis es la llamada de "reinfección endógena". Más rara es la tuberculosis de "reinfección exógena" ya que la respuesta inmune celular desarrollada por la infección anterior hace que el huésped sea menos vulnerables a una nueva infección exógena.

 

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD.

Entre las personas sanas que son infectadas por M.tuberculosis 90% no padecen la enfermedad en toda su vida. La reacción cutánea positiva con tuberculina es el testigo de la infección, pero no tienen historia de haber padecido síntomas. Solo 10% de los infectados desarrollarán enfermedad tuberculosa en el curso de su vida, la mitad de ellos en los 2 primeros años que siguen a la primoinfección. El principal factor que determina el pasaje de la infección a enfermedad es la calidad de la respuesta inmune celular del huésped. Por eso siempre la tuberculosis se asoció con: edad (mayor riesgo en infancia, adolescencia y edad avanzada), malnutrición, diabetes, insuficiencia renal, tumores linfoproliferativos, silicosis, administración de corticoides u otros inmunosupresores. Ultimamente el factor de riesgo más importante es la infección por el VIH. La enfermedad tuberculosa puede desarrollarse precozmente cuando la primoinfección no puede ser controlada por un huésped que tiene una falla de la inmunidad celular, o más tardíamente si la infección latente se reactiva porque la inmunidad celular se deteriora.

 

CLINICA (5,6,7).

Tuberculosis primaria: Es consecutiva a la llegada de M.tuberculosis al pulmón, por vía canalicular, en una persona virgen de infección tuberculosa. Comprende la lesión pulmonar a nivel de la puerta de entrada, la linfangitis y las adenopatías regionales, todo lo cual constituye el complejo primario. La mayor parte de las veces la infección primaria cursa en forma asintomática, siendo el único testigo de la misma la positivización de la reacción cutánea con tuberculina. La presencia de imágenes radiológicas calcificadas pueden hacer sospechar una infección tuberculosa anterior. Otras infecciones, como la histoplasmosis, pueden también calcificarse, siendo su aspecto similar a las producidas por la tuberculosis. El 5% de las personas en quienes la infección reciente evoluciona a enfermedad se manifiesta por síntomas inespecíficos: fiebre, repercusión general, tos y signos radiológicos. Pleuresía tuberculosa: Resulta de la propagación a la pleura de la infección pulmonar tuberculosa subpleural. Aunque la pleuresía puede desarrollarse en cualquier momento de la evolución de la tuberculosis, los derrames serofibrinosos abundantes por lo general son postprimarios. El líquido obtenido por punción es de carácter inflamatorio y con predominio de polinucleares al inicio y de linfocitos después. El número de bacilos en el líquido es relativamente bajo y los cultivos positivos en 25% de casos. La biopsia de pleura tiene mayor rendimiento y puede aportar una aproximación diagnóstica más precoz. En alrededor de 60% de los enfermos se observan una inflamación granulomatosa. La aproximación diagnóstica es mayor si se ve caseum. Mediante técnicas de coloración adecuadas el anátomo patólogo puede visualizar BAAR. Una parte del material de biopsia debe enviarse al laboratorio de microbiología pues el aislamiento del bacilo es lo que confirma la etiología tuberculosa de la pleuresía. Tuberculosis miliar: Es una forma diseminada de la enfermedad que se presenta cuando muchos bacilos difunden por vía linfohemática. Se presenta en personas con inadecuada inmunidad celular. La diseminación puede ocurrir precozmente durante la infección primaria, o más tardíamente cuando se reactiva un foco latente desde donde se vierten bacilos a la circulación general. Reactivación de la tuberculosis o tuberculosis de reinfección endógena:Durante la infección inicial un número viable de bacilos se diseminan por vía hemática, localizándose en distintos tejidos. Es habitual que estos gérmenes persistan en estado quiescente durante toda la vida de la persona, siendo controlados por la inmunidad celular. Pero en cualquier momento pueden reactivarse si por algún motivo se deteriora dicha inmunidad. Aunque la tuberculosis de reinfección endógena puede manifestarse en cualquier localización, es más frecuente en aquellos tejidos que tienen alto tenor en oxígeno, pues éste es necesario para el desarrollo del bacilo. La localización más frecuente es en los lóbulos pulmonares superiores (segmentos posterior y apical), siguiéndole el segmento apical del lóbulo inferior. La reactivación endógena de la infección seria el principal mecanismo de enfermedad tuberculosa tardía. Lo habitual es que la enfermedad se manifieste con síntomas respiratorios, de repercusión general y toxiinfecciosos de instalación subaguda. La radiografía de tórax no es patognomónica, pero por el aspecto y la localización de las lesiones se puede sospechar el diagnóstico que necesita ser confirmado por los estudios microbiológicos. Tuberculosis extrapulmonar y extratorácica: Como los bacilos tuberculosos se diseminan durante la infección inicial y permanecen alojados en estado latente en todos los tejidos, cualquiera puede ser la localización de la tuberculosis extrapulmonar. Las localizaciones extratorácicas más frecuentes de enfermedad son: ganglios linfáticos, sistema osteoarticular, aparato génito-urinario, meninges y encéfalo. Estas localizaciones de la tuberculosis son más frecuentes en el infectado por VIH que en el no infectado. Además en la población de infectados por el VIH es más frecuente el compromiso de varios órganos, observándose en el mismo enfermo lesiones pulmonares y extrapulmonares. La frecuencia relativa con que son comprometidos los diferentes tejidos es la misma en las dos poblaciones. Adenitis tuberculosa: Antiguamente observada preferentemente en el niño, últimamente esta localización de la enfermedad se ve a menudo en adultos, asociada o no a lesiones pulmonares. Meningitis tuberculosa: Se produce precozmente a consecuencia de la diseminación hematógena precoz o más tardíamente por reactivación de un foco latente. Se trata de una meningoencefalitis subaguda a líquido claro u opalescente, donde las proteínas están aumentadas, la glucosa disminuida y el número de leucocitos es de centenas con predominio de linfocitos, aunque al inicio pueden predominar los polimorfonucleares. En estos enfermos la radiografía de tórax puede ser normal, mostrar lesiones activas o secuelares. La confirmación del diagnóstico se obtiene por el estudio microbiológico del LCR. Por técnicas de PCR puede hacerse un diagnóstico más rápido.

 

TUBERCULOSIS EN EL INFECTADO VIH ( 5, 7,8).

La importancia en considerar la interacción entre M.tuberculosis y VIH reside en que: 1) la tuberculosis es una enfermedad que puede ser curada y evitada, 2) puede trasmitirse a la totalidad de la población, 3) acelera el curso de la infección viral y 4) es prevalente en ciertos grupo de infectados por VIH. La experiencia clínica ha demostrado que en los pacientes infectados por VIH la infección tuberculosa reciente tiene mayor riesgo de evolucionar precozmente a enfermedad, si se lo relaciona con el no infectado por ese virus. En esa población es también más frecuente que la infección latente crónica se reactive. Además, a diferencia de lo que sucede en el huésped normal, con relativa frecuencia se observa la reinfección exógena. Aunque es difícil de probar, los pacientes infectados por VIH serían más vulnerables a adquirir la infección tuberculosa después del contacto con una forma de tuberculosis activa. El nivel de tuberculosis en la población de infectados VIH está en relación con: 1) la prevalencia de infección latente por M.tuberculosis en la población de la región, 2) el grado de exposición que tenga la persona infectada con VIH con tuberculosos activos, 3) el nivel de deterioro inmunitario del infectado por VIH, 4) la quimioprofilaxis tuberculosa. Como M.tuberculosis es un patógeno primario, o semioportunista para otros autores, el infectado VIH tiene riesgo aumentado para desarrollar tuberculosis desde que la inmunidad celular está moderadamente deprimida (nivel de linfocitos CD4 de 500/mm3 o menos). La forma de presentación clínico radiólogica de la tuberculosis en el infectado por VIH se correlaciona con su estado inmunitario. En aquellos que tienen una moderada depresión de la inmunidad celular (CD4 entre 500 y 350 células/mm3) la tuberculosis es similar a la de los no infectados VIH: formas pleuropulmonares con lesiones preferentemente localizadas en los lóbulos superiores, con tendencia a la cavitación; poca frecuencia de lesiones extrapulmonares; test cutáneo con tuberculina positivo. Cuando hay un severo compromiso de la inmunidad celular (CD4 por debajo de 200/mm3) se observan formas diseminadas de tuberculosis con localizaciones pulmonares tanto como extrapulmonares. Las imágenes radiológicas suelen ser atípicas, siendo frecuentes los infiltrados difusos, así como las adenomegalias hiliares y mediastinales y poco comunes las cavidades. El rendimiento del estudio del frotis de expectoración y del lavado bronco-alveolar es escaso y los granulomas no están bien formados. Todo ello dificulta el diagnóstico, retarda el inicio del tratamiento, lo que empeora el pronóstico y aumenta la transmisión. De las formas extrapulmonares las más frecuentes son las ganglionares, pero también se observan a nivel de SNC, huesos, aparato génito-urinario, tracto digestivo, pericardio, etc. Es posible que en el enfermo severamente inmunodeprimido por el VIH, las manifestaciones pulmonares atípicas de la tuberculosis sean la consecuencia de una infección tuberculosa recientemente adquirida y de evolución progresiva, y no de la reactivación de un foco latente. No siempre la enfermedad tuberculosa tiene una localización. Puede manifestarse con fiebre, síntomas generales, hepatoesplenomegalia y negatividad de aquellos exámenes que habitualmente se realizan para encontrar la causa de un cuadro febril. Teniendo en cuenta que en pacientes con serología positiva para VIH la tuberculosis es la causa de 50% de los cuadros febriles de difícil diagnóstico, se recomienda que una vez realizados todos los estudios y descartadas otras etiologías, iniciar un tratamiento empírico antituberculoso mientras se esperan los resultados de los cultivos y biopsias realizadas.

 

DIAGNOSTICO (6,9).

El diagnóstico se sospecha por el cuadro clínico-radiológico y se confirma con el aislamiento del bacilo de Koch. Como la tuberculosis en el infectado VIH es frecuente, curable y transmisible, puede presentarse con síntomas inespecíficos o en forma atípica, es necesario pensar en ella en todas las personas de esa población que presenten manifestaciones pulmonares o extrapulmonares, e incluirla en el diagnóstico diferencial de virtualmente todas las complicaciones de esos enfermos. Especialmente en fases avanzadas de la infección por VIH, todo material (secreción, humor o tejido) debe ser enviado al microbiólogo para la deteccion de micobacterias y al anátomo-patólogo para su estudio, solicitándole que haga las tinciones específicas. En estos pacientes los procedimientos agresivos de diagnóstico deben realizarse con frecuencia para determinar la etiología de la afección complicativa: fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar y cepillado, biopsias, punciones. Cuando los estudios microbiológicos son negativos, el estudio anátomo-patológico de las muestras obtenidas por biopsia puede dar una alta aproximación diagnóstica. Lamentablemente no se cuenta en nuestro medio con técnicas microbiológicas de diagnóstico rápido. Por eso en muchas ocasiones se procede a iniciar un tratamiento empírico si el cuadro clínico-imagenológico es compatible con una tuberculosis activa pero resultaron negativos todos los estudios paraclínicos y se descartó otra etiología que explique el cuadro. El hemocultivo en medios especiales suele tener un alto rendimiento diagnóstico en los infectados por el VIH, constituyendo a veces el único material de donde pudo aislarse el germen. Recientemente se comenzaron a realizar en nuestro medio hemocultivos para micobacterias que deben enviarse a la CHLA usando como anticoagulante la heparina. Mielocultivo y cultivo del material de biopsia hepática, requieren de procedimientos invasivos, pero muchas veces es la forma de hacer diagnóstico en enfermos inmunodeprimidos. El estudio de los diversos materiales con técnicas de PCR tiene alta especificidad, pero su gran sensibilidad puede ser la causa de falsos positivos en pacientes con secuelas tuberculosas y sin enfermedad activa. El test cutáneo con tuberculina tiene poco valor en los infectados por VIH y se observa que la respuesta decrece a medida que avanza la inmunodepresión. Como en las fases avanzadas de la infección por VIH el test cutáneo con tuberculina suele ser poco reactivo o negativo, toda induración de 5 mm o más con 5 UT de derivado proteico purificado se considera de valor como elemento indicativo de infección tuberculosa. A la inversa de lo ya dicho y debido a que la inmunodepresión celular que causa la infección por el VIH es el principal factor de riesgo para el desarrollo de tuberculosis, a toda persona con tuberculosis activa se le deben pedir los test de despistaje de aquella infección viral.

 

TRATAMIENTO (11)

La quimioterapia antituberculosa tiene por finalidad curar al enfermo y evitar las recidivas, pero también es el medio de tratar la fuente de contaminación bacilar. El tratamiento de la tuberculosis está normatizado por la CHLA. Comprende 2 fases: la primera de 2 meses con una tri o tetraterapia y la segunda de 5 a 7 meses con una biterapia. Los tratamientos antituberculosos matan en pocas semanas a los bacilos extracelulares (95% de los bacilos presentes en las lesiones) con lo que revierten los síntomas y se negativiza el esputo. Pero también deben matarse a los gérmenes intracelulares para evitar las recaídas, lo que se logra con la prolongación del tratamiento en la segunda fase. El tratamiento de la tuberculosis en el infectado por VIH no difiere del indicado en el no infectado, con la salvedad de que se prolonga por 9 a 12 meses. La tasa de curación de la tuberculosis que es de 99% en la población general alcanza a 95% en la persona infectada por VIH. En los enfermos infectados con VIH se observan con más frecuencia intolerancia a las drogas, la que en parte puede atribuirse a la cantidad de otras medicaciones que debe tomar. Además en estos pacientes deben considerarse las interferencias de los antituberculosos con otras drogas. El nivel de cepas resistentes en nuestro país es aun bajo, pero en otros países alcanza niveles alarmantes. Incluso se han descrito brotes de tuberculosis multirresistentes con una mortalidad de 90% entre infectados VIH y de 50% entre los no infectados por el virus. Teniendo en cuenta el elevado nivel de formas de tuberculosis resistentes en Argentina y la cercanía de este país con Uruguay, es necesario permanecer alertas por el riesgo que ello implica en razón de la frecuencia con que las personas viajan entre ambos países. La gravedad de las formas multirresistentes radica en la poca eficacia de las drogas de segunda línea y al retardo en el inicio de un tratamiento adecuado por la demora en conocer la sensibilidad del microorganismo a los medicamentos.

 

QUIMIOPROFILAXIS ANTITUBERCULOSA EN ADULTOS INFECTADOS VIH (12,13)

En las zona de baja transmisión de la infección tuberculosa, donde se sitúa el Uruguay, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) recomienda la quimioprofilaxis antituberculosa para las personas infectadas por el VIH y que tienen una induración de 5 mm o más con la prueba del PPD. Hay que tener en cuenta que una induración menor de 5 mm puede corresponder a una anergia secundaria por inmunodepresión severa o a que la persona no está infectada por el bacilo tuberculoso.En esta situación recomiendan mantener al paciente bajo controles periódicos y realizar pruebas de PPD 1 o 2 veces al año. Una alternativa es efectuar pruebas cutáneas con varios antígenos. Si el resultado es negativo para todos se trataría de una anergia por inmunodepresión, si el resultado es negativo para el PPD pero no para otros antígenos se deduciría la no infección por el bacilo tuberculoso. En determinados grupos de población con riesgo aumentado para tuberculosis (procedentes de institución carcelaria, UDIV, contacto con enfermos tuberculosos activos) se debe practicar quimioprofilaxis independientemente del resultado de la reacción cutánea. La CHLA recomienda la quimioprofilaxis para todos los infectados VIH y propone 2 opciones: 1) isoniazida (INH) 300 mg/día por 6 meses, 2) INH 300 mg/día + rifampicina (RF) 600 mg/día, ambas durante 3 meses. Siempre antes de iniciar la quimioprofilaxis es necesario descartar una tuberculosis activa, pues de tenerla, se estaría haciendo un tratamiento incorrecto que conduciría a la selección de gérmenes resistentes.

 

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