La finalidad del tratamiento es de retrasar la aparición de síntomas y alargar la vida.

Las investigaciones clínicas muestran que los mejores beneficios se logran con aquellos planes terapéuticos que conducen a un mayor y más sostenido descenso de la carga viral.

Mientras el tratamiento se realizó en base al uso de drogas en monoterapia, solo se obtuvo una mejoría en la calidad de vida. Con los actuales planes agresivos de tratamiento antirretroviral o terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) es posible disminuir la viremia por debajo de los límites de detección durante un tiempo prolongado.

Aunque no hay unanimidad de criterios entre los distintos investigadores que permita dar contestación a muchas interrogantes, se han acordado principios que resultan útiles para guiar un tratamiento racional:

1) Medir periódicamente la CV plasmática y los niveles de linfocitos CD4 para determinar el riesgo de progresión de la infección y el momento oportuno en que debe aconsejarse el inicio o la modificación de los regímenes terapéuticos.

2) Individualizar las decisiones terapéuticas a las características de cada paciente y a otros medicamentos que tenga que tomar por enfermedades

3) Seleccionar drogas potentes y buscar combinaciones capaces de suprimir la carga viral por debajo de los niveles de detección en plasma (o en forma significativa si aquello no es posible), por el tiempo más prolongado que se pueda. Lo que se intenta es convertir al paciente en un "progresor lento".

4) La selección del plan terapéutico inicial debe hacerse pensando cuales serán los planes de cambio, de modo que cuando éste sea necesario realizarlo, no encontrarse desprovisto de nuevas opciones.

5) En enfermos ya tratados hay que considerar las drogas que fueron administradas previamente, para no indicar aquellas que tienen resistencia cruzada.

6) Para que el plan resulte eficaz cada droga debe ser tomada en la dosis óptima y en el horario indicado, no admitiendose su discontinuidad. Por eso la decisión terapéutica debe resultar de un prolongado diálogo entre paciente y médico, quien tiene que dar una completa información acerca de beneficios y efectos adversos de las drogas. El tratamiento se indica después que el paciente hubo demostrado su convicción de realizarlo y comprometido su decisión de proseguirlo en forma regular por largo tiempo.

6) La mujer embarazada debiera recibir igual tratamiento que las otras personas infectadas por el VIH. Como algunas de las drogas pueden tener efectos tóxicos para el feto, la información a la embarazada debe ser lo suficientemente completa para que la decisión resulte de una responsabilidad compartida con su pareja y el equipo de salud.

 Aunque no hay datos suficientes para establecer reglas, las opiniones son unánimes en cuanto a que el tratamiento debe iniciarse antes que el deterioro inmune sea irreversible, es decir antes de la etapa SIDA. Independientemente de los valores de CV plasmática, los pacientes que tienen bajos niveles de linfocitos CD4 están en riesgo de padecer infecciones oportunistas. Por eso un inicio tardío de los antirretrovirales, aunque logre bajar la carga viral, puede resultar poco eficaz, ya que a partir de un determinado grado de deterioro no es posible obtener la recuperación (cuantitativa y/o cualitativa) del sistema inmunológico .

El criterio empleado para otras enfermedades infecciosas, de iniciar el tratamiento inmediatamente de hecho el diagnóstico, no es aplicable para ésta debido a:

a) su largo período de latencia clínica,

b) la falta de pruebas de que la enfermedad pueda ser curada,

c) el desconocimiento de la eficacia de los planes terapéuticos a largo plazo,

d) los efectos colaterales y potencialmente tóxicos de las drogas, y

e) la pérdida de su efecto por selección de resistencias. Esto último conduce a la necesidad del cambiar los planes, lo que está limitado por el número de drogas disponibles y la resistencia cruzada que existe entre varias de ellas.

Por eso se prefiere basar la decisión de iniciar el tratamiento en el riesgo de progresión (medido con los parámetros clínicos y biológicos mencionados) y en el compromiso del enfermo para recibir un tratamiento a largo plazo. Cada decisión terapéutica será individualizada y adaptada a cada caso, siendo importante seleccionar un plan que por su forma de administración y tolerancia asegure la no interrupción del tratamiento. Las interrupciones, la toma irregular de las drogas o en dosis por debajo de las aconsejadas conducen a la selección de cepas resistentes con el consiguiente fracaso terapéutico. Además esta persona transmitirá virus resistentes lo que limita el arsenal terapéutico a emplear en sus contactos.

En consecuencia la decisión del médico de aconsejar el tratamiento antiviral surge del balance entre factores a favor y en contra del mismo

Argumentos a favor de un tratamiento precoz:

1) reducir la CV con lo que mejora el pronóstico,

2) limitar el daño del sistema inmune,

3) disminuir el riesgo de selección de cepas resistentes

4) mejorar la toleracia y eficacia (peor tolerancia en enfermedad avanzada) cuando la población es más homogénea y el sistema inmune relativamente intacto

5) reducir las complicaciones relacionadas con el VIH y la necesidad de internaciones nosocomiales

6) retardar la progresión a enfermedad y aumentar las chances de beneficios con agentes que puedan desarrollarse en el futuro.

Argumentos en contra:

1) efectos colaterales de las drogas y consecuencia a largo tiempo no conocidas

2) tratamiento y monitoreo complicados

3) fallas por falta de adherencia y emergencia de resistencias lo que limita futuras opciones terapéuticas

Interrogantes que aún no tienen respuesta:
1) cuál es el momento ideal para inicir el tratamiento?
2) cuáles son las consecuencia inmunológicas de la terapia temprana?, la terapia temprana resulta en una mejor preservación de la función inmune que la más tardía?
3) cuál es la combinación más eficaz y de acción más duradera?
4) cuál es la combinación mejor tolerada?
5) cuál es la combinación más potente en los infectados con virus resistentes?

 Pertenecen a 3 familias:

a) Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR): zidovudina (ZDV), zalcitabina (ddC), didanosina (ddI), lamivudina (3TC) y stavudina (d4T).

b) Inhibidores de las proteasas (IP): saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir.

c) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR): nevirapine y efavirenz

Sus dosis y efectos tóxicos se observan en el cuadro II.( tabla de tarv)

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa: actúan como inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares.

Zidovudina (ZDV). Su actividad resulta inhibitoria para: VIH1, VIH2, retrovirus murinos, lentivirus de animales y virus de Epstein-Barr. Penetra bien en el LCR y atraviesa la barrera placentaria por difusión pasiva. Se metaboliza principalmente en el hígado. En personas con cirrosis hepática o insuficiencia renal se aconseja disminuir la dosis. Aunque es bien tolerado puede producir algunos efectos secundarios como: cefalea, astenia, artromialgias, náuseas, confusión, miopatía, hepatitis. La principal toxicidad es sobre la médula ósea, la que se relaciona directamente con la dosis y lo avanzado de la enfermedad. Si la hemoglobina desciende por debajo de 7,5 g/dl o los neutrófilos son menos de 750, debe ser suspendida y valorar la necesidad de transfusiones, eritropoyetina o estimulantes de las colonias de granulocitos, además de administrar ácido fólico y vitamina B12. Debido a la mayor disponibilidad actual de antirretrovirales otra alternativa es cambiar ZDV por otra droga. La dosis habitual es de 500 a 600 mg/d repartida en 3 o 4 veces.

Didanosina (ddI). Se absorbe mal a pH ácido por lo que se suministra asociada con sustancia tampón. Su biodisponibilidad disminuye cuando se administra con alimentos. Se elimina preferentemente por el riñón. La dosis debe ser disminuida en casos de insuficiencia renal. En general es bien tolerada, aunque pueden observarse efectos secundarios: náuseas, vóitos, diarreas, sequedad de boca, cefalea, alteraciones del gusto. La toxicidad principal es la pancreatitis. También puede causar una neuropatía periférica dolorosa. Su dosis es de 125 o 200 mg (según el peso del paciente sea menor o mayor de 50 quilos) c/12 horas.

Zalcitabina (ddC). Puede administrarse con alimentos. Se elimina por vía renal por lo que su dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal. Suele ser bien tolerado, aunque los pacientes a veces refieren: náuseas, diarreas, cefaleas, astenia. Los efectos tóxicos más frecuentes son: neuropatía periférica y pancreatitis. También puede observarse estomatitis ulcerativa. La toxicidad medular es rara. La dosis es de 0,75 mg c/8 horas o c/12 -24 horas en caso de insuficiencia renal. Tiene resistencia cruzada con ddI

Lamivudina (3TC). Es bien tolerada, aunque pueden aparecer algunos efectos secundarios digestivos. La dosis es de 150 mg c/12 horas.

Estavudina (d4T). Aunque los alimentos no disminuyen su absorción, la retrasan. En general es bien tolerada, siendo el efecto tóxico más frecuente la neuropatía dolorosa. La dosis es de 60 o 80 mg/d (seg n el peso del paciente sea menor o mayor de 60 quilos). Debe ser disminuida en casos de insuficiencia renal. Su asociación con ddI no parece aumentar la neurotoxicidad, pero hay que tomar precauciones cuando se administra con otros medicamentos neurotóxicos.

b) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: No son eficaces frente al VIH2.

Nevirapina. Tiene buena absorción la que no es interferida por los alimentos. Se metaboliza predominantemente en el hígado. La toxicidad más frecuente es el exantema cutáneo. Para disminuir este riesgo se aconseja administrar 200 mg/d las primeras 2 semanas para después aumentar a 200 mg c/12 horas. Como nevirapina induce las enzimas del citocromo P-450, puede disminuir el nivel de las drogas que se metabolizan por esta via (anticonceptivos orales, IP.

Efavirenz: se absobe bien independientemente de los alimentos. Adquiere buena concentración en LCR, alcanzando concentraciones suficientes para inhibir cepas silvestres y algunas mutantes de VIH-1. Su metabolización es a nivel hepático, mediada por las isoenzimas del citocromo P-450.

Es de vida media prolongada lo que favorece la administración en una sola dosis diaria. La dosis diaria recomendada es de 600 mg v/o día. Se desconocen efectos sobre el feto y la eliminación durante la lactancia por lo cual no se recomienda durante el embarazo y lactancia; salvo si el beneficio esperado en la madre supera el potencial riesgo sobre el feto. Todos los INNTR disponibles hasta el momento seleccionan idénticas o casi iguales mutantes en la transcriptasa inversa del VIH. Esto restringe el número de drogas de uso clínico a 1 por paciente.

c) Inhibidores de las proteasas (IP). Medicamentos como rifampicina, rifabutina, dexametasona, antiepilépticos, aumentan la actividad de isoenzimas CYP3A4 del citocromo P450 y reducen la concentración sérica de estas drogas.

Saquinavir (Invirase). La nueva fórmula tiene mejor biodisponibilidad que la primitiva (aumenta de 4 a 12%). Es metabolizado por una enzima del citocromo P450. Su tolerancia es buena, aunque puede ocasionar algunos trastornos digestivos.

Ritonavir (Norvir). La biodisponibilidad es buena, mayor (70%). Los efectos adversos son frecuentes: náuseas, vómitos, diarreas, astenia, parestesias peribucales, alteraciones del gusto, aumento de los triglicéridos, colesterol y transaminasas. Debe administrarse con las comidas siendo su dosis de 600 mg c/12 h.

Indinavir (Crixivan). Su absorción disminuye con los alimentos de alto contenido graso o proteico por lo que debe administrarse 1 hora antes o 2 después de las comidas. La dosis es de 800 mg c/8 horas. Se recomienda beber abundantes líquidos en el día para evitar la nefrolitiasis. Otros efectos secundarios son: náuseas, cefalea, exantema, diarrea, elevación de transaminasas.

Nelfinavir (Viracept). Biodisponibilidad del 27 - 47%. Aumenta su absorción al ser ingerido con las comidas. La dosis 750 mg c/ 8 hs. por v/o. Se metaboliza en el hígado. Eliminación renal menor de 1-2 %, fecal como metabolito sin modificar. Efectos secundarios: diarreas, elevación de transaminasas.

Entre los IP hay frecuentes resistencia cruzadas. Aproximadamente 60% de cepas resistentes a saquinavir, ritonavir o indinavir son fenotípicamente resistentes a nelfinavir. Inversamente de 65 a 80% de cepas resistentes a nelfinavir son resistentes a saquinavir, ritonavir e indinavir. La consecuencia es que los pacientes tienen para su tratamiento 1 solo IP o brevemente 2, independientemente del que se usó primero.

Bases:

Para lograr el fin deseado la triple asociación es más potente que la doble. Es posible obtener niveles indetectables de CV por tiempo prolongado combinando 2 INTR con una tercera

droga (1 IP, 1 INNTR, otro INTR). En los pacientes con alta carga viral o bajo nivel de CD4 la posibilidad de alcanzar niveles indetectables de CV es menor.

La mayor eficacia de la terapia combinada en relación a la monoterapia se relaciona con:

- mayor y más sostenido descenso de la CV.

- mayor ascenso de linfocitos CD4

- retardo en la aparición de síntomas

- prolongación de la sobrevida

- mejor calidad de vida

- retardo en la aparición de resistencias.

Por otro lado las limitaciones para el empleo de las drogas antirretrovirales se deben a:

- el prolongado tiempo de administración

- las intolerancias que conduce a la interrupción o la toma irregular

- los potenciales efectos tóxicos

- las interacciones con drogas que el enfermo deba tomar por complicaciones de su infección u otras enfermedades.

- el elevado costo.

PLANES TERAPEUTICOS PARA:

1) Primoinfección

Se recomienda un plan agresivo para suprimir completamente el virus en etapas tempranas cuando la población es homogénea y con el propósito de que la colonización celular sea mínima.

2) Infección establecida

En los pacientes sin tratamiento previo se prefiere diferir el inicio del mismo hasta contar con la aceptación del enfermo, manteniendo los controles periódicos (trimestrales).

En los pacientes que ya han recibido drogas antivirales, la elección terapeutica se adecuará al patrón de resistencias seleccionada, deducida por una anamesis minuciosa ya que en la práctica no es posible aún hacer estudios de sensibilidad.

 Las personas que reciben antirretrovirales serán controladas en 2 sentidos:

1) Eficacia del plan adoptado:se mide a través de la respuesta clínica, niveles de linfocitos CD4 y de la carga viral.

2) Efectos tóxicos: Todas las drogas tienen efectos secundarios y/o tóxicos los que deben ser controlados con estudios clínicos y de laboratorio: hemograma, funcional hepático, amilasemia , función renal, niveles lipídicos y glucemia.

 Con el tiempo todas las drogas pierden eficacia y todas pueden tener efectos tóxicos y/o colaterales. Estos 2 motivos son los que determinan la necesidad del cambio.

El fracaso terapéutico se mide por los marcadores de progresividad de la infección VIH. Por eso todo enfermo en tratamiento con antirretrovirales debe ser controlado clínicamente en forma periódica y monitorizado sus niveles de linfocitos CD4 y CV.

Si el cambio está determinado por toxicidad, la droga a sustituir debe ser similar en potencia y modo de acción, pero con distinto patrón de toxicidad.

Si la decisión del cambio se relaciona con la pérdida de eficacia del plan terapéutico, deberán cambiarse todas o por lo menos 2 de las drogas, seleccionando aquellas que no tengan patrones de resistencia cruzada con las anteriores.

La FDA categoriza las drogas antiretrovirales a ser utilizadas durante el embarazo en los grupos B (ddI, inhibidores de proteasas) y C ( resto de INTR, INNTR).

Durante el embarazo se plantean 3 situaciones diferentes:

1) Que la embarazada no tenga aún indicación de recibir antirretrovirales por su enfermedad y por lo tanto se aconsejan para disminuir el riesgo de la transmisión vertical. En este caso lo aconsejado es la pauta del protocolo ACTG 076 ( ZDV durante el embarazo, parto y recien nacido)

2) Que la embarazada tenga indicación de tomar antirretrovirales. Como el uso de planes que contengan inhibidores de proteasas aún no han sido evaluados, se aconseja retardar su comienzo hasta después del primer trimestre, a menos que haya razones clínicas para iniciarlo antes.

3) Que la embarazada ya esté recibiendo tratamiento antiviral cuando se inició la gestación, se puede optar por continuarlos o suspenderlos hasta pasado el primer trimestre. Un razonamiento lógico a favor de proseguirlos se apoya en que cuando la mujer reconoce su embarazo ya pasó el tiempo más riesgoso de la organogénesis y la suspensión puede agravar la enfermedad materna y aumentar la carga viral, lo que sería perjudicial para ambos.