Dra. María Eugenia Torres

Introducción
Integran una familia de compuestos naturales y sintéticos introducidos a fines de la década de 1940 y que debido a su amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia gama de enfermedades. Actualmente su uso ha disminuido considerablemente, lo que se debe en parte a la aparición de resistencia bacteriana y a la disponibilidad de drogas más eficaces.

Estructura y clasificación
Son análogos de naftacenocarboxamida policíclica. Sustituciones en sus cuatro anillos benceno determinan los diferentes compuestos.
En base a su vida media se clasifican en:
- compuestos de vida media corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
- compuestos de vida media intermedia: demeclociclina y metaciclina.
- compuestos de vida media larga: doxiciclina y minociclina.
La glicilciclina es un análogo en investigación que tendría actividad sobre S. aureus meticilino resistente y Enterococcus faecalis.

Mecanismo de acción
Son drogas bacteriostáticas que actúan a nivel del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la síntesis proteica. Para ejercer su acción deben cumplirse al menos dos etapas:
a) Ingreso a la célula bacteriana, mediante mecanismo de difusión pasiva y activa. La difusión pasiva ocurre a través de poros hidrofílicos ubicados en la memebrana externa de las bacterias gramnegativas. La difusión activa ocurre a través de una bomba de membrana que requiere energía. Algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) ingresan con mayor facilidad al citoplasma, debido a su naturaleza lipofílica.
b) Una vez en el citoplasma, la droga, al igual que los aminoglucósidos, se une al sitio 30S del ribosoma bacteriano e impide la unión del ARN al sitio receptor del ribosoma. Con ello se evita la adición de aminoácidos a la cadena peptídica en formación. En las células de mamíferos no se encuentra el mecanismo de transporte activo al interior de las mismas y son necesarias concentraciones muy elevadas del antibiótico para inhibir la síntesis proteica en la célula eucariota.

Espectro antimicrobiano
Son activas frente a una amplia gama de bacterias grampositivas y negativas, como especies de Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae. Minociclina y doxiciclina son las más activas frente a S. aureus y diversos estreptococos. Streptococcus del grupo B y Enterococcus son resistentes. También son activas frente a Brucella spp. Vibrio cholerae, Burkholderia pseudomallei (agente de la mieloidosis), espiroquetas como T. pallidum, Borrelia burgorferi, especies de Chlamydia , Rickettsiae y Mycoplasma; algunos protozoarios como Entamoeba histolitica, Dientamoeba fragilis, Plasmodium y Balantidium coli y algunas micobacterias como M. marinum, M. fortuitum y M. chelonei.

Mecanismos de resistencia
El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la droga a la célula. En general es plasmídico e inducible, es decir que emergen cepas resistentes luego de ser expuestas a la droga. Además estos plásmidos son fácilmente transferibles entre las bacterias. La resistencia a uno de los compuestos suele acompañarse de resistencia a todos los de la familia. Como ya se mencionó, la aparición de cepas resitentes ha limitado el uso de estos compuestos.

Farmacología
Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado proximal, alcanzando picos séricos entre 1 y 3 horas después. La absorción disminuye si se administra con los alimentos, especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio, aluminio, hierro y con antiácidos. Los diferentes compuestos de este grupo presentan variaciones en cuanto a la absorción; por ejemplo la doxiciclina se absorbe muy bien y es una de las menos afectadas por los alimentos.
Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales. Doxiciclina y minociclina, compuestos lipofílicos, penetran mejor en cerebro, ojo y próstata. Excepto la minociclina, los niveles alcanzados en LCR son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas.
La principal vía de eliminación es a través del riñón, por filtración glomerular. Otra vía es la bilio-fecal. Esta última es especialmente la empleada por clortetraciclina (84%) y doxiciclina (94%) y en menor grado por minociclina (60%). Existe un activo ciclo enterohepático que determina altos niveles de la droga activa en bilis. Las que se excretan principalmente a través de las heces, no se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Las de eliminación renal deben evitarse cuando hay disfunción de ese órgano, pues el aumento del nivel sérico conduce a toxicidad hepática. Como son drogas que en alta proporción circulan unidas a las proteinas plasmáticas, son poco dializables.
Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto ya que potencian la anticoagulación. Las tetraciclinas también disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales.

Efectos adversos
Las reacciones adversas son frecuentes y pueden ser graves. Se relacionan a las altas dosis, el mecanismo de acción o su afinidad por determinados tejidos (diente, hueso, hígado, riñón).
- Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de la familia. Prece ser debida a la acumulación de éstas en la piel.
- Alteraciones hepáticas de diferente severidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o si se administran dosis elevadas.
-A nivel de tejido óseo y dientes. Se describen decoloración e hipoplasia del esmalte dentario y en prematuros depresión del crecimiento esquelético, probablemente debido a la capacidad de las tetraciclinas de unirse al calcio. Por lo descrito no deben usarse en la embarazada ni en el niño hasta los 8 años y porque además pueden causar catarata congénita y sindrome de hipertensión endocraneana en el niño.
- Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto la doxiciclina, las tetraciclinas son antianabólicas, estando contraindicadas en la insuficiencia renal.
- Otros efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad, son raras e incluyen: anafilaxia, urticaria, edema periorbital, rash morbiliforme, eritema multiforme y en caso de infección por espiroquetas, reacción de Jarisch Herxheimer; alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, epigastralgia, ulceración esofágica; vértigo, con el uso de minociclina, que es reversible; sindrome seudolúpico, asociado a la minociclina; discracias sanguíneas; flebitis cuando se administra i.v.; sobreinfección por Candida spp. u otros microorganismos, colitis pseudomembranosa.

Usos clínicos
Aunque inicialmente las tetraciclinas fueron utilizadas especialmente para tratar infecciones por bacilos gramnegativos aerobios, actualmente muchos enterobacilos desarrollaron resistencia.
No deben emplearse para un tratamiento empírico inicial, en menores de 12 años, embarazadas, ni pacientes con insuficiencia renal o hepática. Su uso está restringido a indicaciones precisas:
- Infecciones por espiroquetas. Es de elección para la enfermedad de Lyme. La tetraciclina es un antibiótico de alternativa para el tratamiento de la sífilis si el paciente es alérgico a penicilina. Sin embargo en la neurosífilis y en la embarazada está indicado hacer la desensibilización a la penicilina.
- Infecciones urogenitales por especies de Chlamydia y Mycoplasma. La doxiciclina es ideal para el tratamiento de prostatitis agudas por su buena penetración tisular y persistencia del fármaco en la próstata.
- Infecciones respiratorias. Tetraciclina y doxiciclina son de elección para tratar infecciones por Chlamydia pneumoniae, C. psittaci y Coxiella burnetii; siendo de alternativa si el germen responsable es Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumphila.
Con frecuencia se prescriben para tratar los empujes de bronquitis crónica, aunque el rol de los antibióticos en estos casos no está aclarado completamente.
- Brucelosis. Doxiciclina, asociada a un segundo antibiótico (gentamicina o estreptomicina) es el plan más usado para la brucelosis humana y el que se asocia a menor número de recaídas.
- Cólera. Aunque el tratamiento fisiopatológico de la deshidratación ocupa el lugar preponderante, los antibióticos, en especial las tetraciclinas, han demostrado acortar la enfermedad. También se usan tetraciclinas para el tratamiento de infecciones causadas por otras especies de vibrios.
- Mycobacteriosis. Se utiliza doxiciclina o minociclina asociadas a otras drogas.
- Paludismo. Doxiciclina asociada a la quinina es el plan de tratamiento de la malaria por P. falciparum cloroquino-resistente. También se usa doxiciclina para la profilaxis de la malaria cloroquino-resistente en los viajeros que visitan áreas donde hay riesgo de adquirir la enfermedad por ese agente.
- Acné. Es una indicación frecuente de tetraciclinas, especialmente por su eficacia, bajo costo y escasa toxicidad. Se cree que disminuye la secreción de ácidos grasos a nivel de la piel.
- Otras indicaciones de las tetraciclinas sólas o asociadas a otras drogas son: tularemia (F. tularensis), melioidosis (B. pseudomallei), peste (H. ducrey), granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis). También se han utilizado para el tratamiento de enfermedad de Whipple, de la cual actualmente existe evidencia de su etiología bacteriana.

Dosis en adultos
Se prescriben en general para uso oral, pero pueden administrarse también por vía intravenosa.
Tetraciclina: 1 o 2 g/d, fraccionada en 4 veces/d.
Doxiciclina 100 a 200 mg/d en 1 o 2 tomas.
Limeciclina 300 mh/d en 2 tomas/d
No se usan por vía tópica porque producen sensibilización.

Presentaciones disponibles en nuestro medio
Tetraciclina: comprimidos de 250 y 500 mg
Doxiciclina: comprimidos de 100 mg
Limeciclina: comprimidos de 150 mg