Prof. Dra Adelina Braselli.

Introducción
Son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina, metabolito producido por Streptomyces cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder bactericida y un espectro de acción muy amplio, por lo que pueden usarse en monoterapia y son útiles para tratar infecciones hospitalarias.
El primer representante de este grupo fue la tienamicina, producto natural del hongo, con el inconveniente de ser inestable.
Imipenem es un derivado estable de la tienamicina, obtenido por modificaciones sintéticas. Este nuevo agente al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a productos nefrotóxicos que causan necrosis aguda del túbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a cilastatina, que tiene propiedades farmacocinéticas similares, bloquea su degradación renal, aunque carece de actividad antimicrobiana. Con ello se logra aumentar la concentración plasmática del antibiótico y evitar los efectos nefrotóxicos.
Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como meropenem que es estable a la carbapenemasa, tiene mayor actividad contra gramnegativos y menor efecto proconvulsivante.

Estructura química
La estructura química de los carbapenems se diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.
Meropenem difiere de imipenem por la adicción de un grupo metilo en C1 que lo hace resistente a su degradación renal y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto convulsivante del imipenem.

Mecanismo de acción
Por ser betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las PFP, mecanismo por el cual inhiben la síntesis de la pared celular. Son bactericidas y producen la lisis rápida de las bacterias.

Espectro de actividad
El amplio espectro de actividad antibacteriana está dado por la capacidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Es así que carbapenems son activos contra enterobacterias que hiperproducen betalactamasas de clase 1 como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro extendido, como Klebsiella spp., la enzima responsable del creciente problema de resistencia a cefalosporinas de 3ª generación.
Los carbapenems son activos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Meropenem comparado con imipenem es más activo contra gramnegativos y menos contra grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente.
Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina, aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es más activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes.
Con el uso de estos antibióticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa resistentes, los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactámicos antipseudomonas.
In vitro se observó actividad bactericida sinérgica contra Enterococcus y algunas cepas de P. aeruginosa cuando se asoció imipenem-aminoglucósido.

Mecanismos de resistencia
Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la constitución de la membrana celular (disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteración de las PFP y ocasionalmente producción de betalactamasas. Los carbapenems son estables a la hidrólisis de la betalactamasas, incluso las a betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no son propensas a la inactivación por betalactamasas mutantes.
La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de enterobacterias y P. aeruginosa.
Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con el antibiótico, son un mecanismo importante de resistencia y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes). S. pneumoniae resistentes a penicilina por modificaciones de las PFP permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es más alta.
Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen carbapenemasas que inactivan a los carbapenems y también confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y carbenicilina.
Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, que son producidas por algunos bacilos gramnegativos sólo en presencia de antibióticos beta-lactámicos y capaces de hidrolozar una gran cantidad de agentes betalactámicos. Pero imipenem no es típicamente hidrolizado por esas betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado resistencia intratratamiento a imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas betalactamasa.
Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado con otros betalactámicos.
S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son intrínsecamente resistentes.
Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se usa imipenem contra gérmenes de alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp. se aconseja la terapia combinada con un aminoglucósido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea aficaz..

Farmacocinética
Como son inestables en el medio gástrico tienen que administrarse por vía parenteral.
Su difusión en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetración de imipenem-cilastatina en LCR es limitada en ausencia de inflamación meníngea. En caso de meningitis meropenem alcanza niveles terapéuticos en LCR sin producir efectos secundarios.
A diferencia de otros betalactámicos los carbapenems tienen un efecto postantibiótico (EPA) prolongado.
Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmáticas en 25% o menos, mientras que meropenem se une sólo 10% a ellas.
Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el riñón, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos antibióticos en 30%. Se eliminan por hemodiálisis, aunque cilastatina lo hace incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de eliminación fecal de imipenem son muy bajos por lo que las alteraciones que puede ocasionar en la flora intestinal son mínimas.

Efectos secundarios
En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones síquicas, convulsiones, vértigo. Aunque todos los betalactámicos pueden causar convulsiones si se les administra en dosis excesivas en relación al peso corporal y a la función renal, en modelos animales imipenem/cilastatina ocasionó actividad epileptógena en concentraciones 10 veces menores que las necesarias en el caso de la benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptógeno fue menor con meropenem.
En escasas ocasiones se observan: náuseas, vómitos, aumento de la creatininemia, trombocitosis, aumento de transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la sobreinfección. Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el imipenem lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile son escasos, en razón de las pequeñas cantidades de antibiótico que llega al intestino.
Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alérgicos a otros betalactámicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la lactancia.

Usos clínicos
Nunca son fármacos de elección para infecciones leves o profilaxis quirúrgica.
Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones nosocomiales causadas por gérmenes resistentes a múltiples antibióticos o cuando se sospecha que la infección es causada por más de un germen (aerobios y anaerobios). Son apropiados para el tratamiento empírico inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su amplio espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes antibióticos asociados. La ventaja de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo.
1) Infecciones intraabdominales y gineco-obstétricas, generalmente causadas por una asociación de aerobios y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenémicos puede sustituir a la combinación de betalactámico + aminoglucósido + metronidazol (o clindamicina) o de ciprofloxacina + metronidazol.
2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay estudios que demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado fue similar que con ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter), particularmente en enfermos añosos, severamente enfermos y con larga evolución de su afección.
3) Paciente neutropénico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecería ser igualmente eficaz que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar imipenem a betalactámicos por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas betalactamasas.
4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros antibióticos. En este caso debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina.
5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estén causadas por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.
6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiología por bacilos gramnegativos resistentes.
7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o más efectiva que cefotaxome + amikacina o ceftazidime solo.
8) Se aconseja usar los carbapenems en combinación empírica para evitar la aparición de cepas resistentes cuando el agente es P. aeruginosa. También la combinación de carbapenes + vancomicina cuando se sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente.

Dosis recomendadas para adultos
a) con función renal normal:
Imipenem de 1 a 4 g/d, sin sobrepasar 50 mg/quilo/día, repartidos en 3 o 4 dosis, en infusión i.v. lenta de 30 a 60 m. La dosis depende de la suceptibilidad del germen, la gravedad del caso y la penetración del antibiótico a la región. En osteomielitis y pacientes neutropénicos la dosis es de 4 g/d.
La dosis del preparado i.m. es de 500 a 750 mg. c/12 h.
Meropenem 0,5 a 1 g. c/8 h., hasta 6 g/d (10 a 100 mg/quilo/día), en infusión i.v. lenta de 30 minutos. En meningitis 2 g. c/8 h., en episodios febriles de neutropénicos 1 a 2 g. c/8 h. En infecciones de moderada gravedad (respiratorias, urinarias) puede usarse la vía i.m. a la dosis de 500 mg. c/8 o 12 h.

b) en caso de insuficiencia renal hay que adaptar la posología a la depuración de creatinina.
Después de la hemodiálisis dar una dosis suplementaria tanto de imipenem/cilastatina (250 a 500 mg.) como de meropenem (250 a 1.000 mg.).

Imipenem/cilastatina:

Depuración de cratinina (ml/min)	dosis en gramos	intervalo entre las dosis	dosis máxima/día
> 70	0,5 a 1	6 a 8 h	4
70 a 31	0,5	6 a 12 h	2
30 a 21	0,5	8 a 12 h	1,5
20 a 6	025 a 0,5	12 h	1
< 6	0,25 a 5	post-diálisis

Meropenem:

Depuración de creatinina (ml/min)	dosis en gramos	intervalo entre las dosis	dosis máxima/día
> 50	(dosis completa) 0,5 a 2	8	6
50 a 26	(dosis completa c/12 h) 0,5 a 2	12	4
25 a 10	(media dosis c/12 h) 0,25 a 1	12	2
< 10	(media dosis c/24 h) 0,25 a 1	24	1

Carbapenems disponibles en nuestro medio
Imipenem/cilastatina frasco ampolla de 500/500 mg para uso i.v
Imipenem/cilastatina frasco ampolla de 500/500 mg para uso i.m. Este preparado no debe usarse por vía i.v.
Meropenem ampollas de 500 y 1.000 mg. para uso i.v o i.m.

Bibliografía
- Regnar Norrby S. Carbapenémicos. Clin Med NA. Tratamiento antimicrobiano: Parte II. Traducido al español. Ed. Interamericana. 1995; 4: 731-43.
- García Sanchez E., Fresnadillo Martínez M.J., Blazquez de Castro A.M. Carbapenemes. Medicine. 1998;7(80):3728-3735.
- Hellinger W.C., Brewer N.S. Carbapenems and Monobactams: Imipenem, Meropenem, and Aztreonam. Mayo Clin Proc. 1999:74:420-434.
- Bradley J.S., Garau J., Lode H., et al. Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection. Inter J Antimicrob Ag. 1999:93-100.